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Effect of rosiglitazone on plasma activity of tPA and PAI 1 in type2diabetes mellitus
Tang Ping，Li Honghui，Ding Shujie，et al.
Department of Endocrinology，Luohu People's Hospital，Shenzhen，Guangdong，518001.
【Abstract】 Objective To investigate the effects of insulin sensitizer（Rosiglitazone）on type2diabetes melli-tus.Study the influence of Rosiglitazone on the plasma activity of t PA and PAI 1 in type2diabetes mellitus.Methods 48patients with type2diabetes mellitus received orally Rosiglitazone4mg/d for12weeks.To observe the level of plasma activity of t PA and PAI 1 in type2diabetes mellitus before and after treatment with Rosiglitazone.Blood glu-cose and insulin were measured before and after treatment.Calculated the insulin resistance index and insulin sensi-tive index.Analysed the results.Results After the treatment with Rosiglitazone，the plasma activity of tPA was in-creased significantly（P<0.05）;.The plasma activity of PAI 1 and the activity proportionality of PAI 1 /tPA were de-creased significantly（P<0.01，P<0.01）.Blood glucose was decreased significantly after treatment（P<0.05，P<0.05）.The insulin resistance index decreased and insulin sensitive index increased significantly（P<0.05，P<0.05）.Conclusion Rosiglitazone can lower level of blood glucose and insulin，improve insulin sensitivity，decrease in-sulin resistance.Rosiglitazone can enhance the activity of fibrinolytic system.It play a role of protection in cardiovascu-lar system.
【Key words】 rosiglitazone tissue type plasmainogen activator（t PA） plasminogen Activator inhibitor（PAI）
纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activetor inhibitor，PAI）是纤溶系统的重要组成成分，是纤溶酶原活化系统的重要调节物，在凝血与纤溶平衡中起到重要的作用。研究表明糖尿病纤溶系统发生改变 ［1，2］ 。胰岛素抵抗（insulin re-sistance，IR）是指胰岛素的靶器官对胰岛素刺激的葡萄糖摄取、利用减低。高血压、糖尿病、脂代谢紊乱和心脑血管疾病等疾病的共同发病基础是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗还会引起PAI水平升高，从而发生纤溶障碍，增加血栓形成风险。马来酸罗格列酮（文迪雅）属于噻唑烷二酮类，与过氧化物酶体增生活化受体γ（PPARγ）结合而激活脂肪组织的PPARγ受体，减少游离脂肪酸的生成，提高组织的胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗。由于文迪雅能增加外周组织骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用，以及减少肝糖输出，降低血糖，改善胰岛素抵抗，而被广泛用于糖尿病的治疗。但是罗格列酮是否对2型糖尿病患者血浆tPA和PAI 1 活性造成影响报道不多，本文观察罗格列酮治疗糖尿病后血浆tPA和PAI 1 活性、血脂、胰岛素敏感性指数（ISI）、胰岛素抵抗指数（IR）等指标，探讨罗格列酮在改善胰岛素抵抗的同时对纤溶酶原活化系统的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2型糖尿病患者48例，其中男27例，女21例，平均年龄（49.8±5.7）岁。所有患者符合1998年世界卫生组织（WHO）的糖尿病诊断标准，排除患有糖尿病及慢性并发症患者和使用胰岛素患者，排除冠心病、肿瘤、肝病等慢性疾病。我院体检科健康体检人员40例作为对照组，其中男20例，女20例，平均年龄（45.2±4.6）岁。
1.2 研究方法
1.2.1 标本采集 所有研究对象均于清晨空腹取肘静脉血5ml，立即测定总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、FBG（空腹血糖）、PBG（餐后血糖）、FINS（空腹胰岛素）、PINS（餐后胰岛素）。其余血标本于1h内离心，取血清存于-70℃，用于血浆tPA和PAI 1 活性测定。
1.2.2 仪器 TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG、PBG测定采用自动生化分析仪。FINS、PINS测定采用放射免疫法。
1.2.3 血浆tPA和PAI 1 活性测定 采用发色底物显色法（Spectrophotmetric assay）测定血浆tPA和PAI 1 活性。
1.2.4 计算 计算胰岛素抵抗指数（HOMA IR）=（FINS×FBG）/22.5 ［3］ ，计算胰岛素敏感性指数（ISI）=1/（FINS×FBG） ［4］ 。以上2项指标用ln转换为接近正态分布后进行比较。
1.2.5 药物与试剂 罗格列酮（文迪雅）由葛兰素史克（中国）投资有限公司提供。tPA、PAI 1 活性测定试剂盒由上海医科大学分子遗传室提供。
1.2.6 方法 研究对象在严格糖尿病饮食和运动的基础上服用罗格列酮4～8mg/d，如4周后餐后2h血糖仍高于11.1mmol/L加用格华止500mg，每日3次，或拜糖平50mg，每日3次，其中5例加格华止，8例加用拜糖平，试验时间为12周。试验前后测定以下指标:血浆tPA和PAI 1 活性、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG、PBG、FINS、PINS等，并计算IR、ISI等。
1.2.7 统计学处理 所有数据采用均数±标准差（ˉx±s），组间比较采用t检验。
2 结果
2.1 罗格列酮治疗组、治疗前组和对照组tPA、PAI 1 活性和PAI 1 /tPA的变化 见表1。
表1 罗格列酮治疗前后和对照组tPA、PAI 1 活性和PAI 1 /tPA的变化 （略）注:治疗前组与对照组比较 △ P<0.05， ▲ P<0.01;治疗前组与治疗组比较 ☆ P<0.05， ▲ P<0.01
如表1所示:糖尿病罗格列酮治疗组与治疗前组和正常对照组比较结果为:（1）tPA:治疗前组明显小于对照组，P<0.05;治疗前组小于治疗组，有统计学意义，P<0.05。2）PAI 1 :治疗前组明显大于对照组，P<0.01;治疗前组大于治疗组，P<0.05;（3）PAI 1 /tPA:治疗前组明显大于对照组，P<0.01;治疗前组大于治疗组，P<0.01。
2.2 罗格列酮治疗组、治疗前组和对照组血脂和血糖的变化 见表2。
表2 罗格列酮治疗前后和正常对照组血清血糖和血脂测定结果 （略）注:治疗前组与对照组比较， * P<0.05， ※ P<0.01;治疗组与治疗前组比较， △ P<0.05， ★ P>0.05
如表2所示，三组研究结果比较后，结论为:（1）治疗前组与正常对照组比较:TG、TC、LDL-C、FBG和PBG水平增高（P<0.05、P<0.05、P<0.05、P<0.01）;FINS和PINS水平增高（P<0.05和P<0.05）;HDL-C降低（P<0.05）。（2）罗格列酮治疗组与治疗前组比较:TG、TC、LDL-C、FBG和PBG水平降低（P<0.05、P>0.05、P>0.05、P<0.05和P<0.05）;FINS和PINS水平降低（P<0.05和P<0.05）;HDL-C增高（P<0.05）。
2.3 分析治疗前后ISI、IR的变化 受试者治疗前后的ISI、IR的结果见表3。两组研究结果比较后，结论为:治疗后胰岛素敏感性的指标ISI升高，有显著差异（P<0.05）;治疗后胰岛素抵抗的指标IR下降，有显著差异（P<0.05）。说明治疗后胰岛素敏感性增加，而胰岛素抵抗得到改善。
表3 罗格列酮治疗前后ISI、IR的结果（略）注:与治疗前比较 * P<0.05
3 讨论
罗格列酮与过氧化物酶体增生活化受体γ（PPARγ）结合而激活脂肪组织的PPARγ受体，减少游离脂肪酸的生成，增加外周组织骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用，以及减少肝糖输出，增加脂肪细胞膜上葡萄糖转运子（GLUT 4 ）的表达，以及脂肪酸代谢中一些酶的表达，提高肌肉组织对葡萄糖的利用，减少脂肪分解，因而提高组织的胰岛素敏感性 ［5］ ，达到减轻胰岛素抵抗的目的。本研究表明，糖尿病患者经罗格列酮治疗后FBG、PBG、FINS和PINS均明显降低，胰岛素敏感性的指标ISI升高，胰岛素抵抗的指标IR下降。说明罗格列酮在降低血糖的同时，有提高胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗的作用。凝血与纤溶系统的动态平衡对维持生理性纤维蛋白溶解和预防病理性血栓形成起着非常重要的作用。PAI主要由血管内皮细胞合成并释放入血，少量来自血小板，tPA由血管内皮细胞合成、贮存并释放入血，它能使纤溶酶原转化为纤溶酶而降解纤维蛋白凝块，使纤溶活性增加。PAI能迅速与tPA形成一种稳定的、没有活性的复合物，在活性物质作用下，活性增强，使纤维蛋白降解减慢，促进血栓形成，对抑制纤溶有重要的作用 ［6］ 。本研究表明糖尿病患者治疗前组与对照组比较，血浆tPA活性降低，PAI 1 活性升高，PAI 1 /tPA比值升高，与对照组相比有显著性差异。提示血管内皮细胞受损，内源性纤溶活性降低已经发生;内源性纤溶活性下降。糖尿病患者凝血纤溶障碍机制并不十分清楚，可能因为过多脂质沉积于血管壁和血管内膜损伤，血小板被激活，血栓烷A 2 （TXA 2 ）释放增多及前列环素I 2 （PGI 2 ）形成减少，损害了血管内膜致内皮细胞受损，形成和释放tPA减少，PAI释放增多。Schmidt AM ［7］ 研究表明糖基化终末产物与内皮细胞表面特异性受体结合，使内皮细胞合成分泌PAI 1 增加。Miel-lo ［8］ 发现血管内皮细胞在含不同浓度葡萄糖培养液中孵育，随着糖浓度的升高tPA活性降低，PAI含量升高，纤溶活性降低。说明血糖是影响纤溶紊乱的重要因素，血糖升高与纤溶受损有关 ［9］ 。另外胰岛素抵抗还会引起纤溶酶原激活抑制物1（PAI 1 ）水平升高。本研究发现糖尿病患者罗格列酮治疗组血浆tPA活性水平高于糖尿病患者治疗前组，而低于正常对照组;PAI 1 活性水平低于糖尿病患者治疗前组，而高于正常对照组;PAI 1 /tPA比值低于糖尿病患者治疗前组，而高于正常对照组。说明糖尿病患者经过罗格列酮治疗后，血浆tPA活性显著增高，PAI 1 活性明显降低，PAI 1 /tPA比值显著降低。纤溶系统得到改善。但是罗格列酮对纤溶系统作用的机制目前仍不十分清楚。罗格列酮与过氧化物酶体增生活化受体γ（PPARγ）结合而激活脂肪组织的PPARγ受体，参与体内脂质代谢、炎症反应、脂肪细胞分化等多个过程的调节，减少游离脂肪酸的生成，增加外周组织骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用，以及减少肝糖输出，增加脂肪细胞膜上葡萄糖转运子（GLUT 4 ）的表达和脂肪酸代谢中一些酶的表达，提高肌肉组织对葡萄糖的利用，减少脂肪分解，因而提高组织的胰岛素敏感性 ［10］ ，达到减轻胰岛素抵抗的目的。罗格列酮通过降低胰岛素抵抗，达到使血浆tPA活性显著增高，PAI 1 活性明显降低的作用。但是罗格列酮对纤溶系统作用机制有待进一步探索。
罗格列酮可降低肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗，可持久的血糖控制，并能降低血浆游离脂肪酸，改善B细胞功能。本研究显示罗格列酮还可以升高HDL-C，降低TG、TC、LDL-C和BG水平等多种心血管风险因素，纠正一系列代谢异常，从而对心血管起到保护作用。
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作者单位:1518001广东省深圳市罗湖区人民医院内分泌科
四川泸州医学院中心实验室
四川泸州医学院附属医院心内科