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关键词 阿米福汀 头颈部癌 化学治疗 细胞保护
A study on the protective effect of amfostine to the normal cells of patient with head-neck carcinoma undergoing chemotherapy
Lai Feiyun，Chen Fujin，Chen Weichao，et al.
Head-neck Dept.of Center of Tumor Prevention&Treatment of Sun Yat-sen University，Guangzhou510060.
【Abstract】 Objective To investigate the curative effect of amifostine for protecting or reducing the toxicity in head and neck cancer chemotherapy. Methods We selected some terminal head and neck cancers those who could not be operated. They were classified into the control group and the observation group. We dropped amifostine in the vein for the patient of the observation group but not for the patient of the coontrol. After tow periods of treatment，we compared the upwards 3 grade oral cavity catarrh and marrow virulence occur ratio in the both groups. Results The difference of response rates between tow groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Amifostine could protect normal cell in the head and neck chemotherapy.
Key words amifostine head and neck cancer chemotherapy cell protect
细胞毒药物治疗恶性肿瘤疗效肯定，但其安全界窄，治疗指数低，在杀伤肿瘤细胞的同时亦杀伤正常细胞（特别是增殖快的细胞）。细胞毒疗法对正常器官的毒性常限制其成功的使用。因此，保护那些出现限制性毒性的器官在某些情况下可使剂量强化性治疗得以进行，从而取得更好的疗效，降低各种并发症的发生，改善病人生活质量，并减少支持治疗及并发症治疗的费用。阿米福汀是得到美国FDA批准的正常细胞保护剂，它选择性保护正常组织器官免受放化疗药物毒性的攻击，而不保护肿瘤组织。国内外大量的临床试验证明，阿米福汀可降低化疗药物对血液系统、泌尿系统、消化道粘膜、外周神经等的毒性。目前临床研究证明:阿米福汀不影响放化疗疗效。头颈部癌的化疗联合应用治疗中，化疗药物均有不同程度的骨髓抑制及放射治疗中患者将出现一些局部及全身反应，这些反应有时会加重病情，引起并发症。所以有必要对其采取预防措施，保证治疗顺利进行。
1 资料与方法
1.1 临床资料 我科于2001年7月～2002年9月期间，共选用适合化疗的头颈部癌患者（1997年UICC分期Ⅲ～Ⅳ期）共64例，其中术前诱导化疗29例，术后辅助化疗11例，姑息性化疗24例。男49例，女15例。年龄30～76岁，中位年龄55岁。其中舌鳞癌
48例，牙龈鳞癌6例，喉咽鳞癌10例。
1.2 化疗方案 化疗方案均为“DDP+BLM+5-FU”，剂量及用法为DDP20mg/m 2 ，静脉滴注，每天1次，共5日。BLM10mg/m 2，肌注，第1日，第3日，第5日。5-FU500mg/m 2 ，连续静脉泵注120h。以上方案每21天为1个疗程，所有病人均经过2个以上的化疗疗程，第2个疗程后评估疗效及不良反应，疗效及不良反应按WHO标准评定。
1.3 研究方法 将病例随机分为对照组及观察组，每组各32例。观察组每次化疗前30min予以国产阿米福汀静脉滴注，15min内滴完。第1天800mg/d，第2～5天400mg/d。阿米福汀滴注过程中监测血压。对照组每次化疗前不予阿米福汀。所有病人每疗程用药前查血压、血象及肝肾功能、电解质，化疗前各指标均符合化疗及适用阿米福汀的要求。治疗中每5天复查血常规。对比经2个疗程后观察组与对照组3级以上口腔粘膜炎的发生率;观察组与对照组3级以上骨髓毒性的发生率。
1.4 统计方法 采用SAS8.0经X 2 检验。P<0.05，认为差异有显著性。
2 结果
2.1 化疗不良反应 化疗常见不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾损伤及心肺毒性。本研究以口腔炎及骨髓抑制为观察对象，分别见表1，表2。
表1 出现3级以上口腔炎的结果 （例）（略）注:采用SAS8.0经X 2 检验，两组比较P<0.05
表2 出现3级以上骨髓毒性的结果 （例）（略）注:采用SAS8.0经X 2 检验，两组比较P<0.05
2.2 阿米福汀不良反应 该药主要副作用为低血压、低血钙、轻度恶心、呕吐。本研究出现2例一过性低血压，予快速补液，5min后血压回升正常。1例血钙偏低，予补钙治疗。均不影响治疗。
3 讨论
本研究用的阿米福汀（amifostine）系湖南银河生化工程有限公司生产，规格为0.4g/支，主要成分及其化学名称为S-2-（3-氨丙基胺）乙基硫代磷酸，即S-2［（3-aminoˉpropyl）amino］-dihydrogen phosphosphate（ester），分子式是H 2 N-（CH 2 ） 3 -NH—（CH 2 ） 2 -S-PO 3 H2。分子量为214.22。阿米福汀是美国于1969年首次合成，在体外没有细胞保护作用，在体内转化为氨基丙基氨基乙基硫化氢（又称WR1065）起作用。WR1065起保护作用的机制为 ［1～3］ :（1）清除氧自由基，使细胞毒性药物失活;（2）减少溶解氧的利 用度;（3）灭活反应簇;（4）预防或逆转顺铂（DDP）-DNA复合物;（5）促进DNA修复。然而WR-2721转化为WR1065需要碱性磷酸酶。正常组织中碱性磷酸酶比肿瘤细胞高275倍，进入机体后很快被正常组织吸收、积蓄，从而转化为WR1065起保护正常细胞的作用。而肿瘤组织则不吸收WR2721，故不保护肿瘤细胞。有报道 ［4］ ，阿米福汀对多能细胞有细胞保护作用，用过氧化氢-环磷酰胺在体外净化骨髓时，加用阿米福汀可使骨髓移植成活时间、需要输注血小板、需用抗生素及住院时间等均明显减少;在一项头颈部肿瘤研究中，阿米福汀组因骨髓抑制而延迟治疗的明显减少;另一项随机研究发现，用卡铂治疗实体瘤患者时，加用阿米福汀对血小板细胞系有保护作用。
本实验采用X 2 检验，分别两组比较均为P<0.05，说明差异有显著性。本研究显示，头颈部癌患者化疗前使用细胞保护剂阿米福汀，有利于减轻口腔粘膜炎及骨髓抑制的毒副作用，提高患者的生存质量，更好的提高疗效。但目前阿米福汀多用于预防铂类药物的肾毒性及放射治疗时的肺毒性。随着临床研究的不断深入，这一细胞保护剂的使用可能越来越广泛。
参考文献
1 Van der Vijgh WJ，Peters GJ.Protection of normal tissues from the cytotoxic effects of chemotherapy and radiation by amifostine: preclinical aspects. Semin Oncol，1994，21（5Suppl11）:2-7.
2 Spencer CM，Goa KL.Amifostine: A review of its pharamacodynamic and pharmacokinetic properties，and therapeictic potential as a radioprotector and cytotoxic chemoprotector. Drugs，1995，50（6）:1001-1031.
3 DeNeve WJ，Evereff CK，Suminski JE，et al. Influence of WR 2712 on DNA cross-linking by nitrogen mustard in normal mormal mouse bone marrow and leukemia cells in vivo. Cancer Res，1998，48（21）:6002-6005.
4 申戈编，鲍云华校.防治癌症病人化疗毒性的临床及临床前研究.国外医学·药学分册，1999，12（26）:325-329.
作者单位:510060广东广州中山大学肿瘤防治中心头颈科