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支配气道的副交感神经节后神经元的递质是乙酰胆碱，效应器上的受体即为M受体。根据与受体亚型特异性拮抗剂亲和力的高低，从药理学角度分为M 1 、M 2 、M 3 、M 4 。其中与哌仑西平、4-DAMP亲和力高的称为M1 受体;与AF-DXll6亲和力高的称为M 2 受体;与4-DAMP亲和力高的称为M 3 受体;与P-F-HHSID亲和力高的称为M 4 受体 ［1］ 。但至少有5种编码mAChR的不同基因，分别命名为m 1 、m 2 、m 3 、m 4 、m 5 ，人类基因染色体位置分别是1lq l2—13 、7q 35—36 、lq 43—44 、11q 12—11.2 、15q 26 。m 1 、m 2 、m 3 、m 4 分别对应药理学的M 1 、M 2 、M 3 、M 4 。m 5 基因表达的蛋白只存在于脑的独立区域，目前尚未找到相应的功能性药理学表现，故暂无M 5［2，3］ 。目前在气道内发现了4种mAChR亚型（M 1 -M 4 ）。M1 受体主要分布在气道的副交感神经节，通过神经节易化传导作用，增强胆碱能神经的功能。放射自显影研究表明，M 1 受体也分布在人大气道的粘膜下腺体，但还未被M 1 受体的cDNA探针所证实，人气道粘液分泌的功能研究也没有发现M 1 受体作用。此外，在肺组织，主要是肺泡壁也存在M 1 受体，但没有证据表明肺泡壁有胆碱能神经支配，其功能也不清楚 ［4］ 。
气道平滑肌上的M 2 受体相对较多，可拮抗β 2 受体激动剂引起的支气管扩张，而外周肺膜的M 2 受体数量很少。M 2 受体在胆碱能神经传递的调节中起着重要的作用，气道副交感神经节后纤维末梢突触前膜上的M 2受体可以反馈性抑制Ach的释放。
气道平滑肌、粘膜下腺体、外周肺膜都存在M 3 受体，介导气道经典的mAChR作用，即可加强气道平滑肌收缩，促进粘膜下腺体分泌。气道上皮也有较弱的M 3 受体表达，但功能尚不清楚，可能对上皮细胞纤毛摆动有促进作用。此外，肺动脉血管内皮细胞、支气管血管内皮细胞也存在M 3 受体，主要是介导扩血管作用 ［6］。
人肺内尚未发现M 4 、M 5 受体。由于M 4 受体亚型选择性拮抗剂的选择性并不高，且一些M 2 受体亚型拮抗剂对M 4 受体也有一定的亲和力，故可能在一定程度上忽略了M 4 受体的生理意义 ［7］ 。
在人支气管粘膜下腺体，M 3 受体和M 1 受体的比例分别为64%和36%。虽然没有M 2 受体的直接分布，但通过其负反馈调节作用可以影响腺体功能。对腺体分泌有直接作用的主要是M 3 受体，通过细胞内信号传导系统中的磷脂酶C（PLC）-磷脂酸肌醇（PIP 2 ）-三磷酸肌醇-Ca 2+ -钙调蛋白（CaM）-Ca 2+ /CaM依赖性蛋白激酶及甘油二脂（DG）-蛋白激酶C（PKC）等途径促进粘液糖蛋白及粘液的合成和分泌 ［4］ 。气道杯状细胞的胆碱能神经支配尚不清楚，但可能有胆碱能受体机制的存在，已经证实大鼠结膜杯状细胞膜上存在着M 2 、M 3 受体。
2 慢性气道炎症时M受体水平及病理基础
Van Koppen ［7］ 等证实，COPD患者离体气管平滑肌对乙酰胆碱收缩反应的敏感性是正常的，提示气道平滑肌中mAChR的功能正常;姚婉贞等 ［8］ 证实COPD大鼠气道和肺组织mAChR密度并未发生显著改变，提示COPD大鼠气道胆碱能张力的增加并非由mAChR的数量增加所致。而COPD患者血清中Ach水平增高，Ach抗体也显著增高，与M 2 受体结合后，可能使其有效数量减少或敏感性降低，M 2 受体的反馈抑制作用因此减弱或消失，引起气道痉挛及分泌物增多 ［9］ 。
因此认为COPD患者气道胆碱能神经张力增高，可能机制包括:（1）迷走神经反射增强使Ach的释放增加;（2）气道胆碱能神经末梢突触前膜上对Ach释放起反馈抑制作用的M 2 受体功能异常，导致Ach释放增加;（3）抑制性非肾上 腺素能非胆碱能神经功能障碍，减弱了拮抗Ach的作用;（4）基础迷走张力作用增强，COPD患者由于气道粘膜充血水肿，粘液腺肥大，粘液栓塞，导致管腔狭窄，再加上支气管平滑肌负荷减少，使迷走张力作用明显增强，这解释了COPD患者抗胆碱能药物较β 2 受体激动剂更有效的原因 ［10］ 。气道粘液主要是由上皮杯状细胞、粘液下腺体分泌物及组织渗出液等构成，正常的气道粘液含有95%水分、2%～3%粘蛋白、0.1%～0.5%蛋白质、0.3%～0.5%脂质，以及1%无机盐。粘液的主要作用是作为运转和清除吸入异物、衰老细胞和细胞产物的载体，局部抗菌、湿化吸入气体和防止水分过度丢失等。气道粘液的粘滞性、粘附性和弹性主要是来自粘液糖蛋白，即粘蛋白。粘蛋白的主要来源是粘膜下腺体细胞和上皮杯状细胞。
粘液高分泌是慢性气道炎症性疾病的重要病理生理特征之一。粘液的高分泌及潴留可导致气体交换异常、损害粘液纤毛清除功能及局部防御机制，加重气道阻塞，并容易使细菌在局部定殖造成感染，感染又加重粘液高分泌，这是使病情加重的一个重要因素 ［11］ 。
3 抗胆碱药物在COPD治疗中的作用
阿托品是非选择性mAChR拮抗剂，抑制作用较强。因为阿托品是叔胺盐，能进入中枢，在中枢和外周mAChR上与Ach竞争，阻断Ach对mAChR的激动，从而发挥拮抗作用。阿托品除阻断胆碱刺激引起的分泌外，对气道粘液纤毛功能也有剂量依赖性抑制作用。粘液纤毛功能主要取决于纤毛和粘液两方面的协同作用，纤毛功能和结构、粘液的性质和数量的变化均会对其产生影响。而阿托品抑制纤毛摆动频率，连续12天静脉注射阿托品还可减少大鼠气管上皮纤毛细胞数目，以及对水分分泌的强烈抑制作用均可能损害粘液纤毛清除机制 ［12］ 。
溴化异丙托品作为非选择性拮抗mAChR吸入剂的代表，对粘液的合成、分泌、清除等特性的作用尚有争论，也没有对粘液糖蛋白作用的直接报道。在Matthys等 ［13］ 的实验中，慢性支气管炎患者随机接受0.2mg溴化异丙托品雾化吸入，吸入后立即测定其粘液清除率，明显高于对照组，24h后吸入组仍高一些，因此认为给慢性支气管炎高分泌患者吸入溴化异丙托品可以改善粘液纤毛清除功能。目前至少可以认为，溴化异丙托品不管在粘液分泌正常的个体还是具有高分泌的疾病，如慢性支气管炎或哮喘患者，对气道粘液清除都没有类似阿托晶的抑制作用。溴化异丙托品已在1995年欧洲呼吸病学会（ERS）推荐为治疗COPD的第一线药物。噻托溴铵作为新一代抗胆碱能药物，虽也是非亚型选择的，但其与M 3 解离的时间长，与M 2 解离的时间短，因此具有作用时间长的特点，也是目前唯一的每日用药一次的吸入性药物，尚有减少夜间症状发生频率、减少急性发作及减少入院次数等优点。
另外，对M受体拮抗剂与β 2 激动剂的联合剂型研究也较多，因为M受体拮抗剂起效慢，作用时间长，主要作用于大气道;β 2 激动剂起效快，作用时间短，主要作用于小气道，两者互补长短，临床疗效较好，目前应用于临床的有可必特等。由于阿托品、溴化异丙托品、噻托溴铵等都是非亚型选择性的抗胆碱药物，同时阻断了突触前的M 2 受体和突触后的M 1 、M 3 受体，M 2 受体自身反馈作用的抑制导致Ach释放量的增加，从而抵消或减弱了药物对突触后受体的拮抗作用，降低了药物的治疗效果。选择性M 3 受体拮抗剂可以避免这一点，有效地抑制人支气管粘液糖蛋白的分泌。因此，高选择性的M 3 受体或M 1 、M 3 受体拮抗剂在气流阻塞性疾病的治疗中具有更大的优势，目前正在对一些药物进行实验研究，但尚不能用于临床。
4 小结与展望
气道M受体在调节气道平滑肌张力、粘液糖蛋白及粘液合成分泌、粘液纤毛清除等方面具有重要的作用。M受体各亚型在气道的分布与功能密切相关，支配粘膜下腺体的主要是M 3 受体，M 2 受体对分泌有调节作用，目前尚未发现M 4 受体和M 5 受体的直接作用。杯状细胞也可能存在胆碱能神经支配。M受体拮抗剂既可以扩张支气管，又能抑制粘液糖蛋白及粘液的高分泌，在COPD以及支气管哮喘等的治疗中有着重要的地位。抗胆碱药物已作为COPD治疗的一线药物，阿托品的副作用较多，溴化异丙托品在临床应用中具有优势，噻托溴铵作为新一代M受体的代表在临床应用、社会效益上更具有优势。高选择性的M 3 受体或M 1 、M 3 受体拮抗剂是目前抗胆碱能药物治疗COPD的主要研究方向。
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作者单位:116013沈阳军区大连第一疗养院