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2 药物致畸的历史性回顾
2.1 沙利度胺（thalidomide） 过去认为胎盘的屏障作用能保护胎儿免受药物的有害作用。沙利度胺是一种催眠镇静药，在临床上应用曾有35年的历史，后来发现当胎儿在发育的关键时期如果暴露在这种药物中，可引起严重的肢体残缺、肾脏和心脏的发育不全，其致畸率可高达20%～30%。从此人们认识到胎盘并不能阻挡有害药物的通过 ［2，3］ 。
2.2 多西拉敏（doxylamlne）1950～1960年，商品名叫Benˉdectin的药物被美国广泛用于孕妇恶心、呕吐妊娠反应。这是一种含抗组胺药多西拉敏和维生素B 6 的药物。20世纪70年代被起诉有致畸性，1982年后从市场上撤回，此后没有一种治疗妊娠反应的药物被美国食品和药品管理局（FDA）批准，以至于因妊娠严重恶心、呕吐的住院率明显上升。实际上以后证明孕期应用Bendectin并不增加致畸率 ［2］ 。
2.3 异维A酸（isotretinoin）基于应用沙利度胺致畸的经历，医药界认为适当标明致畸药物将警告人们勿在孕期使用，这样可有效地防止胎儿暴露于致畸药物。异维A酸是一种治疗痤疮的药物，动物实验已知会引起畸形，药品上也有警告标志，但此药应用后数年，仍然出生了一些因异维A酸引起的具有视网膜胚胎病的孩子 ［4，5］ ，这说明了这些警告标志是不够满意的。因为有些妇女在应用异维A酸时未计划妊娠，或避孕失败，更有些用药者是文盲，或者未注意到，或不了解药品标志的内容。
3 妊娠期用药安全性的制定过程
3.1 动物实验的价值 对人类会引起畸形的药物，在动物中也有类似的致畸影响，如异维A酸。但是有些动物实验应用大剂量的药物时会引起畸形，而临床上人类应用相关的剂量并不引起畸形，例如大剂量的糖皮质激素（glucocortiˉcoid）或地西泮（diazepam）引起动物口裂，但临床上人类应用相关剂量并无这种影响 ［6，7］ 。水杨酸盐（salicylate）在动物中引起心脏畸形，但在人类中无这种影响 ［8］ 。这种差异引起了一些妇女、家属及医生无根据的忧虑及不必要的为此而终止妊娠。所以动物实验可以认识一作用，但这些研究并不能完全适用于人类。
3.2 流行病学调查 服药孕妇与未服药对照组进行比较研究，以了解药物的致畸作用。随着国际畸形信息服务机构的建立和发展，有些孕妇在早孕期服药后可以请求这些服务中心进行咨询。由于这些胎儿药物暴露的资料记录是前瞻的，减少了孕妇回忆上的偏差，同时也能随访到分娩以后。这些机构间的合作可以更有效地研究大量的罕见病例。药品厂商也可进行售后前瞻性随访研究。这些研究对确定Bendectin、异维A酸、氟西汀（fluoxetine）及阿昔洛韦（aciclovir）的安全性及危险性起了很大的作用 ［4，9］ 。
长期的随访研究日显重要，因为致畸药物对神经行为发育的长期影响比结构异常对儿童及其家庭更具有危害性。
3.3 研究方法中的问题 没有一种单一方法可以确定药物对胎儿是安全，或是危险。影响研究的因素有:（1）样本的大小，因为先天性畸形是很少见的，许多致畸药物并不影响大多数已暴露的胎儿，故需要大量样本的数据。（2）孕妇本身疾病的影响，如高血压、癫痫或糖尿病的孕妇易发生胎儿畸形，这样也影响了药物作用的分析。（3）回顾性研究中的回忆偏差，例如分娩畸形儿的妇女比分娩健康孩子的妇女更容易记住她们妊娠的过程，这样就会发生假阳性。开始应用回顾性对照研究地西洋、杀精子剂（spermicide）和Bendectin时认为这些药物会致畸，以后经大量研究而推翻了这一结论 ［2，7，10，11］ 。（4）其他如非随机观察研究、联合分析等均可影响研究的结果。
4 妊娠期药物的选择
妊娠期孕妇要谨慎用药，但在怀孕过程中，孕妇发生了疾病仍需合理地、积极地用药治疗，否则病情发展也会影响孕妇和胎儿的健康。孕期要正确对待孕妇用药问题，不应随便滥用药物。如果必须用药，一定要在医生的指导下，合理用药，才能保证母儿的安全。
4.1 妊娠高血压综合征、慢性高血压 对妊娠合并高血压疾病的处理原则与未孕妇要有不同。由于降压药物对子宫胎盘血流量和胎儿都具有一定的不利影响，故在妊娠期应慎用降压药物。孕期较为适用的降压药物为甲基多巴（methyldopa）、拉贝洛尔（labetalol）、肼屈嗪（hydraLazine）、哌唑嗪（prazosin）和肾上腺素β受体阻滞剂。应避免使用血管紧张素转化酶抑制剂，因其可引起新生儿严重肾功能不全 ［12］ 。
4.2 妊娠合并糖尿病 胰岛素对孕妇并发糖尿病者是最安全的降低血糖药物 ［13］ 妊娠期不宜采用降糖药，口服降糖药致畸的看法虽未肯定，但这类药物能通过胎盘，尤其有长效作用的氯磺丙脲（chlorpropamide）能引起严重的新生儿低血糖。
4.3 妊娠合并甲状腺功能亢进（甲亢）病情轻者，一般不用抗甲状腺药物治疗;病情重者仍应继续抗甲状腺药物治疗。因抗甲状腺药物能通过胎盘，如用药剂量过大，则可引起胎儿甲状腺激素生成和分泌不足，以致产生甲状腺功能减退和甲状腺肿。丙硫氧嘧（propylthiouracil）每天保持在200mg以下，甲巯咪唑（thiamzole）在20mg以下，胎儿发生甲状腺肿 的可能性是极少的 ［14］ 。孕期和哺乳期禁用放射性同位素碘治疗，因能通过胎盘和乳腺达胎儿和乳儿体内，破坏其甲状腺功能。
4.4 妊娠和哺乳期感染时用药问题 妊娠期和哺乳期妇女罹患感染机会多，接受抗感染药物治疗的机会相应增多。母体接受药物时，将同时对胎儿和乳儿产生影响。青霉素类、头孢菌素类虽对血-胎盘屏障穿透性不高，然而其组织体液浓度仍可达对敏感菌的杀菌水平，该类药物毒性又低微，因此可安全用于妊娠各期感染病人。甲硝唑为血-胎盘屏障穿透性最高者，动物实验有致突变作用，因此早孕期不宜应用。甲硝唑在哺乳期感染时可应用，但因其在乳汁中浓度高，自乳儿消化道吸收完全，可致消化道产生不良反应，同时乳汁中的苦味常使乳儿拒乳，因此应用该药时可暂停哺乳。氟喹诺酮类药物在组织和体液中浓度高，血胎盘屏障穿透性亦高，该类药物在动物实验中对幼年动物可致软骨坏死，因此，环丙沙星、诺氟沙星等氟喹诺酮类药物均应避免在妊娠期和哺乳期应用 ［15］ 。
5 对胎、婴儿有严重影响的药物
5.1 乙醇（alcohol） 一种典型的致畸药物，将影响生育过程及其后裔。孕期酗酒的妇女，其后裔的35%～40%发生胎儿乙醇综合征 ［16］ 。除了生长发育迟缓，还有中枢神经系统异常，如小头畸形、行为异常及智力迟钝，有些病儿可出现特征性的面部形态畸形。
5.2 可卡因（cocaine） 孕妇吸食可卡因可引起血管收缩、子宫胎盘血供减少，致胎儿生长发育迟缓、四肢短小畸形，以及脑部、心脏和肾脏等损害和异常 ［17］ 。
5.3 抗癫痫药物 卡马西平（carbamazepine）在动物实验中发现有胎仔腭裂、脑室扩张及生长发育迟缓，人类新生儿有神经管缺陷的发生。苯妥英（phenytoin）在动物实验中发现有腭裂、小肢体、肾脏缺如和脑积水，人类胎儿可发生苯妥英综合征。丙戌酸（valproicacid）在动物实验中有四肢短小畸形，人类有神经管缺损。孕期服用丙戌酸造成的损害最为严重，有1%～2%胎儿发生神经管缺损，而在4～6岁时有神经功能障碍 ［8，19］ 。
5.4 非甾类抗炎药 如吲哚美辛（indometacin）可用于治疗早产、羊水过多、子宫肌瘤变性。但此药可引起胎儿动脉导管狭窄，尤其在妊娠32周以后发生率高 ［20］ ，应引起注意。总之，由于妊娠期的特殊性，临床上应用药物时要考虑到胎儿可能在子宫内暴露于致畸药物的危险性，另一方面亦不应误导药物的致畸性，引起不必要的人工流产及停止必要的治疗。医学界及药物厂商应共同努力来避免这两方面的问题，以达到保护母婴的健康。
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作者单位:110121辽宁省沈阳市新城子区医院
110023辽宁省沈阳市第五人民医院