米非司酮在异位妊娠中的应用

   【摘要】 目的  以氨甲蝶呤（MTX）为对照，探讨米非司酮在异位妊娠保守治疗中的作用。 方法  将50例患者随机分为米非司酮组和氨甲蝶呤组进行比较。以氨甲蝶呤（MTX）为对照，观察米非司酮（Mif）治疗异位妊娠的效果。 结果  2组均于治疗后10天血人绒毛膜促性腺激素开始明显下降，治疗后15天包块平均直径明显缩小，与治疗前比较差异有显著性（P<0.05）。米非司酮和氨甲蝶呤治疗成功率分别为92%和76%。两者比较差异有显著性。 结论  米非司酮治疗异位妊娠的效果优于氨甲蝶呤，且MTX有一定的不良反应，而米非司酮无1例发生不良反应，给药方便，作为异位妊娠保守治疗的药物，有一定的临床意义和应用前景。
    
　　【关键词】  米非司酮 氨甲蝶呤 异位妊娠
    
　　The application of mifepristone in ectopic pregnancy
     
　　Lin Qili
    
　　Chaozhou Hospital，Chaozhou City，Guangdong521011.
   
　　【Abstract】 Objective To explore the efficacy of mifepristone in conservative treatment of ectopic pregnancy compared with metho rexate.Methods Fifty cases were divided into group A and B by random.Group A was treated with mifepristone，group B with methotrexate.Result The serumβ-hCG of2groups was declined remarkably after10d of treatment（P<0.05），mass diameter was decreased remarkably after15d of treatment（P<0.05）.Cure rate of group A and group B were92%and76%respectively，with very statistical difference（P<0.05）.Conclusion The effect with mifepristone is supior to methotrexate in treating ectopic pregnancy，but there is adverse drug reaction with methorexate.There is not adverse drug reaction with mifeprestone，and it an be conveniently used as ideal drug in treating ectopic pregnancy，especial and will be significant and applicable for conservative treatment of ectopic preg-nancy.
   
　　【Key words】 mifepristone methotrexate ectopic pregnancy
      
　　异位妊娠是妇科常见急腹症，近年来发病率明显增加，而且未育患者增多。随着快速、敏感的β-hCG检测技术的开展，高分辨率的B超应用，使大部分异位妊娠在未破裂前得以诊断，为药物保守治疗提供了条件 ［1］ ，对仍需保留生育功能的患者，选择何种药物及最佳治疗方案是一个值得探讨的问题。药物保守治疗异位妊娠取得了很大进展，已经成为主要的治疗手段 ［2］ ，其优点是它既能杀死胚胎组织，又不破坏输卵管组织，从而保持输卵管通畅。目前，国内外关于异位妊娠保守性药物治疗的报道多数选用氨甲喋呤（MTX） ［3，4］ 。但氨甲喋呤的化疗反应对机体损害大，副作用多。米非司酮问世以来，逐渐被应用于治疗异位妊娠，对停经天数少、体内孕激素水平相对较低者，米非司酮抗早孕效果更好。本文对50例异位妊娠患者，以氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）为对照，观察米非司酮（mifepristone，Mif）治疗异位妊娠的疗效，来探讨一种安全、有效、应用方便、副作用少的治疗方法。

　　1 资料与方法
    
　　1.1 研究对象及分组 1999年5月～2003年10月异位妊娠入院确诊患者50例，年龄最小20岁，最大41岁，平均27岁，停经时间38～65天。诊断依据病史、妇科检查、血β-hCG及B超检查，经诊刮除外子宫内妊娠。服药对象:（1）异位妊娠未破裂型或输卵管妊娠破裂，但出血少;（2）B超检查输卵管妊娠包块直径<4.5cm;（3）生命征平稳、无活动性内出血;（4）无急慢性器质性疾病;（5）血绒毛膜促性腺激素（β-hCG）<6000U/L或>6000U/L而患者有药物保守治疗的要求，无米非司酮禁忌证者。（6）肝、肾功能均正常，外周血WBC、RBC、PLT均在正常范围。50例患者随机分为A组25例，B组25例。2组对象的年龄、停经天数、治疗前血β-hCG值、包块平均直径及其他基本条件经统计学处理差异无显著性（P>0.05），具有可比性。
   
　　1.2 治疗方法 A组:米非司酮100mg首剂口服，后50mg，每天2次，共6次。B组:氨甲喋呤每日50mg肌注，共150～200mg。
   
　　1.3 监测指标 2组均于治疗后5、10、15天监测下列指标:（1）腹痛症状:50例服药后无明显不适，有少部分患者出现轻微下腹痛或肛门坠胀感，可能与用药后绒毛膜坏死，输卵管流产，少量出血刺激腹膜有关。在血β-hCG未达正常水平以前，随时有破裂发生内出血的危险。因此，在血β-hCG恢复正常前，需密切观察腹痛情况。（2）血β-hCG水平:2组患者服药前及服药后每5天测血β-hCG。（3）B超:密切监测盆腔包块大小变化及腹腔内出血情况。并严密观察血压、脉搏及腹痛情况，定期复查肝、肾功能及血常规，同时观察记录药物的不良反应情况。
  
　　1.4 疗效判定标准 治愈:（1）治疗后血HCG降至正常或接近正常，尿HCG定性3次阴性。（2）B超提示盆腔包块缩小或消失。（3）临床症状与体征消失。符合上述3项为治愈。失败:（1）在保守治疗过程中出现输卵管破裂内出血而急诊手术者。（2）血、尿HCG持续阳性不转阴。（3）包块不缩小反而增大。（4）腹痛反复发作，原有内出血增多。（5）治疗期间出现胎心管搏动。符合上述1项为失败。
   
　　1.5 统计学分析 数据及结果采用t检验进行统计分析。
     
　　2 结果
    
　　2.1 临床治疗效果 50例患者服药后无明显主诉不适，2组治疗前后血β-hCG值及包块大小变化见表1。2组于用药后10天血β-hCG明显下降，与用药前比较差异有显著性（P<0.05）;治疗后15天包块平均直径显著缩小，与用药前比较差异有显著性（P<0.05）。A组与B组的有效率分别为92%和76%，两者比较差异有显著性（见表2）。

　　表1 两组治疗前后血β-hCG（U/L）和包块直径（cm）变化的自身对比（略）
    
　　注:治疗前后比较， * P<0.05， # P<0.01

　　表2 2组治愈率比较 （略）
    
　　注:A、B组比较， △ P<0.05
    
　　2.2 两组不良反应比较 B组有1例发生口腔溃疡，2例发生转氨酶升高，2周后恢复正常。A组无1例发生不良反应。
    
　　3 讨论
    
　　3.1 米非司酮治疗异位妊娠的可行性 目前，异位妊娠与正常妊娠之比为（53～90）:1，传统的治疗方法创伤和风险较大，并发症较多，保守治疗对妇女健康及患者以后生殖能力的保存有重大的意义，可减少再次输卵管妊娠及不孕的机率，避免患者手术的创伤及术后并发症，减少费用，容易被患者接受。寻求探索有效、安全、快速、无明显副作用的杀胚、抑胚药物，促使异位妊娠之胚胎组织死亡、坏死、溶解、吸收，是保守治疗成功的关键。近年来，临床上广泛应用的抗早孕新药米非司酮为我们提供了可行性探讨的依据。米非司酮为作用于受体水平的抗孕酮类药物 ［5］ ，其靶器官是蜕膜，能取代孕酮与孕酮受体结合 ［6］ ，从而抑制孕酮的活性，引起蜕膜和绒毛组织的变性，使蜕膜组织细胞变性、坏死，核分裂减少，导致绒毛失去血液供应而变性、坏死;并使内源性前列腺素释放 ［7］ ，导致子宫收缩，胎盘胎膜与宫壁剥离，同时作用于子宫颈，使之软化和扩张，利于宫内组织排出，导致体内HCG水平下降，继而卵巢黄体溶解;米非司酮在作用于蜕膜的同时也能达到下丘脑和垂体，导致LH水平下降，从而继发卵巢黄体溶解。最近，就米非司酮对绒毛组织的研究发现，米非司酮可使合体滋养细胞核固缩，胞浆稀少及空泡变。米非司酮对绒毛的影响，除继发于蜕膜损伤外，可能尚直接作用于滋养细胞，可使滋养细胞增殖和促进滋养细胞凋亡 ［8］，以阻止胚胎发育。米非司酮已逐步取代MTX来治疗异位妊娠。MTX是抗代谢肿瘤的药物，毒性反应大，骨髓易受到抑制，诱发口腔炎、消化道反应、转氨酶升高、脱发等并发症，因此不易推广。米非司酮作为保守治疗异位妊娠的新药物，为口服用药，安全简便，无任何副作用，用药越早，效果越好，患者乐于接受，临床效 果较满意。由于其在HCG及B超监测下治疗早期异位妊娠，使这类患者保留了生育功能，其治疗不受医疗设备限制，是较为理想、有前途的药物，更适合基层医院的应用，易于推广。因此，米非司酮保守治疗异位妊娠，具有广阔应用前景。
   
　　3.2 用药后反应及注意事项
   
　　3.2.1 大多数病例在服用米非司酮3天后出现阴道流血及轻微腹痛，无需特殊处置，重点观察附件包块的增、消情况。在观察过程中B超探及包块略增大或腹腔出现积液，可能为胚胎自输卵管壁剥离流入腹腔所致，只要生命体征平稳，可继续服中药观察，不要急于手术。同时做好患者的思想工作，也可提高保守治疗成功率。
   
　　3.2.2 服药一定要在严格监测下进行，一旦出现问题及时处理，尤其是对停经时间较长，附件包块较大，特别是人工流产术中未见绒毛者，必要时可加大米非司酮的用量及延长服药时间，阻止胚胎发育继之杀死胚胎。口服米非司酮剂量越大，绒毛蜕膜组织的病理形态变化越明显［9］ ，既不破坏输卵管组织，又可保持其通畅，能加速胚胎死亡和吸收，提高治愈率。
     
　　参考文献
    
　　1 尤菱，刘分哲，姜萍，等.MTX-甲酰四氢叶酸个体减量方案治疗异位妊娠20例报告.中华妇产科杂志，1993，28（7）:402.
   
　　2 藏中英.异位妊娠保守治疗.实用妇产科杂志，1996，12（4）:179.

　　3 Stovall TG，LingFW.Single dose methotrexate:an expanded clinical tri-al.Am J Obstet Gynecol，1993，168:1759.
   
　　4 Feichtinger W，Kemeter P.Conservation treatment of ectopic pregnancy by transvaginal aspiration under sonographic control and methotrexate in-jection.Lancet，1987，1（3）:381.
   
　　5 翁梨驹.米非司酮的研究进展.中华妇产科杂志，1995;30（9）:565.
   
　　6 郁晓慧.米非司酮配伍米索前列醇终止早孕的临床应用.实用妇产科杂志，1994，11（3）:267.
   
　　7 王建华.药物杀胚治疗异位妊娠134例临床分析.现代妇产科进展，1998，2:163.
   
　　8 扬业洲，曹泽毅，韩字研，等.米非司酮对人早孕绒毛细胞增殖和凋亡的影响.中华妇产科杂志，1998，33:269.
   
　　9 徐复旦，钱尚萍，石永恩，等.口服不同剂量Ru486对妊娠蜕膜及绒毛组织的影响.中华妇产科杂志，1992，2（1）:46.
    

　　作者单位:521011广东省潮州市潮州医院