健择联合顺铂术后辅助化疗III-IV期非小细胞肺癌56例临床分析

    【摘要】 目的  评价健择联合顺铂（GP）方案用于Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助化疗的疗效。 方法  回顾性分析1999年5月～2002年11月我科收治的56例术后用GP方案化疗的Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者的临床资料，其中Ⅲ期42例，Ⅳ期14例。采用SPSS12.0软件进行生存分析，评价临床效果及不良反应。 结果  本组56例患者50例随访成功，1年生存率70%，2年生存率46%，中位无进展生存时间为17个月，中位生存期22个月;分层分析显示TNM分期是影响非小细胞肺癌预后的重要因素，ⅢA、ⅢB和Ⅳ期患者在无进展生存时间及生存期方面差异均有显著性（P<0.01）。不良反应主要为骨髓抑制及胃肠道反应等。 结论  健择联合顺铂方案应用于NSCLC术后辅助化疗疗效确切，不良反应少，值得进一步研究和推广。
      
　　【关键词】  肺肿瘤 非小细胞肺癌 术后辅助化疗 健择 顺铂
    
　　Postoperative adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer with gemcitabine combined cisplatin
     
　　Tang Baiyun，Yang Shenggen，Wang Zhiping，et al.
   
　　Department of Cardiothoracic Surgery，The First Affiliated Hospital，Sun Yat-Sen University，Guangzhou510080.
  
　　【Abstract】 Objective This studywas mainly to evaluate the efficacy and side effects of the new postoperative adjuvant chemotherapeutic regimen of gemcitabine（GEM）combined cisplatin（DDP）in patients with stage III，IV non-small cell lung cancer.Methods From May1999to November2002，56patients with completely or partially resection stage III，IV primary NSCLC who received postoperative adjuvant chemotherapy using GP regimen were inves-tigated.And data of these cases were analyzed using SPSS12.0software in July2004.Results By the end of June2004，50patients were actually followed up，1-year and2-year survival rate was70%and46%respectively，the median progression-free survival（PFS）was16.5months，and the median survival was22months.And stratified analysis identified one of the main prognostic factors was the TNM stage，there were significant difference between stageⅢA、ⅢB and IV in PFS（22vs14vs4months，P=0.004）and overall survival（26vs15vs11months，P=0.002）.The main side effects were myelosuppression，nausea and vomiting.Conclusion Gemcitabine combined cisplatin is a better postoperative adjuvant chemotherapeutic regimen for stageⅢ-ⅣNSCLC patients after undergone operation.
   
　　【Key words】 lung neoplasm non-small cell lung cancer postoperative adjuvant chemotherapy gemc-itabine cisplatin
      
　　手术是治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的重要手段之一，但非小细胞肺癌完全切除术后5年生存率并不理想，仅为40%～50%，多数患者2年内出现复发和（或）转移。对于术后是否需要辅助化疗以及其效果如何仍存在较大争议。20世纪90年代后新一代化疗药健择（吉西他滨，gemc-itabine，GEM）等用于晚期不可切除NSCLC的临床化疗取得了令人瞩目的疗效，这无疑给NSCLC术后辅助化疗增加了不少希望，但其用于非小细胞肺癌术后化疗的效果如何，文献报道较少。我院自1999年5月～2002年11月采用健择联合顺铂（cisplatin，DDP）对NSCLC术后患者进行辅助化疗，现对其中56例临床资料完整的Ⅲ～Ⅳ期的病例进行回顾性分析，报告如下。

　　1 资料与方法
    
　　1.1 一般资料 本组共56例患者其中男35例，女21例;年龄27～79岁，中位年龄56岁。术前临床分期为Ⅲ～Ⅳ期，9例合并高血压，3例合并2型糖尿病，15例乙型肝炎表面抗原阳性;心功能Ⅰ～Ⅱ级;肝、肾功能基本正常。术后临床结合病理分期诊断为ⅢA期28例，ⅢB期14例，Ⅳ期14例。手术方式为单肺叶切除+肺门淋巴结清扫术31例，双叶切除+肺门淋巴结清扫术9例，单侧全肺切除术8例，楔形切除+肺门淋巴结清扫术4例，姑息性切除术4例。组织学诊断腺癌21例，鳞癌17例，肺泡细胞癌7例，乳头状腺癌6例，大细胞癌2例，粘液表皮样癌2例，腺鳞癌1例。

　　1.2 治疗方案 术前未行化疗的56例患者于术后第4周开始接受健择联合顺铂方案的辅助化疗。给药方法为GEM1000mg/m 2 溶于生理盐水150ml中静脉滴注（30～60min内滴完），第1、8天;DDP30mg/m 2 静脉滴，第1、2、3天;化疗前常规给予康泉3mg或枢丹8mg静滴。每次化疗前均常规检查血常规、肝肾功能、B超、胸部X线片及心电图;化疗后复查血常规、肝肾功能;化疗后常规应用鲨肝醇50mg，tid，利血生20mg，tid。当白细胞计数低于4.0×10 9 /L时应用升白细胞药惠尔血或吉粒芬75～150μg皮下注射。出现其它不良反应予对症治疗。
   
　　1.3 观察指标 随访无进展生存时间、生存时间等，计算生存率;统计各种不良反应发生的频率、程度。
   
　　1.4 统计学方法 利用SPSS12.0电脑统计学软件，用生命表法计算生存率，用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank检验生存差异，P<0.05为差异有显著性。
    
　　2 结果
    
　　按WHO抗癌药物毒性反应分度（0～Ⅳ）进行毒性评估，用SPSS12.0软件进行Kaplan-Meier法生存分析。
   
　　2.1 临床疗效 本组56例患者共完成201个（2～13个）疗程，平均3.6个疗程。56例中6例失访，失访率10.7%。至2004年7月随访终止时23例存活，总生存率41.1%，中位无进展生存时间为17个月（95%CI13.54～20.46个月），中位生存期为22（95%CI15.94～28.06）个月，1年、2年生存率分别为70%、46%;分层分析显示ⅢA、ⅢB、Ⅳ期患者中位生存期分别为26（95%CI21～31）个月、15（95%CI2.05～27.95）个月、11（95%CI6.3～15.7）个月，1年、2年生存率如表1，ⅢA期预后明显较ⅢB期、Ⅳ期为好。见图1、2。
    
　　表1 GP方案术后化疗ⅢA、ⅢB、Ⅳ期NSCLC中位生存期及生存率（略）
    
　　注:ⅢA期与ⅢB及Ⅳ期比较， ** P<0.01， * P<0.05
 
　　图1 CP方案术后化疗ⅢA、ⅢB、Ⅳ期NSCLC 1年生存率，P=0.004（略）
    
　　注:yar 5 =OS（月）var 8 =PFS（月）var 6 =临床分期，1.00=ⅢA，2.00=ⅢB，3.00=Ⅳ
   
　　图2 GP方案术后化疗ⅢA、ⅢB、Ⅳ期NSCLC  2年生存率，P=0.002（略）
       
　　死亡27例，病死率48.2%，其中19例死于癌症相关并发症，3例死于心脑血管事件，5例死因不明。
   
　　2.2 不良反应 主要毒性为骨髓抑制，56例患者中17例（30.4%）出现白细胞下降，其中Ⅲ度6例（10.7%）、IV度3例（5.4%），在应用促粒素（惠尔血或吉粒芬）后均能迅速回升;2例（3.6%）出现血小板下降，但无皮肤、黏膜瘀血、瘀斑及内脏出血等情况出现，未输浓缩血小板。胃肠道反应由于预防性应用康泉等总体发生率较低，程度亦较轻;其中10例（17.9%）患者出现较严重恶心、呕吐，对症治疗均有效。5例（8.9%）出现转氨酶轻度升高，肾功能未见明显变化。
    
　　3 讨论
    
　　NSCLC是发病率和病死率均较高的恶性肿瘤之一，且其发病率有逐年增高趋势。由于NSCLC早期症状不明显，至发现就诊时多已是中晚期，疗效甚不理想。对中晚期NSCLC患者是否应行手术治疗早期意见存在分歧，近年随着医学科学的进步，手术技巧和麻醉技术的提高，使中晚期NSCLC手术切除率大大提高，Ⅲ期甚至部分Ⅳ期患者的原发肿瘤得以切除，为这些患者的进一步综合治疗奠定了基础，因此2003年美国ASCO会议肯定了外科手术在中晚期NSCLC治疗中的作用和地位。非手术综合治疗中晚期NSCLC的远期疗效有限，大量临床研究证明其治疗Ⅲ期NSCLC中位生存期只有11～17个月，5年生存率只有6%～16% ［1］ ;Melo等 ［2］ 进行的Ⅲ～Ⅳ期大样本研究也显示中位生存期仅有6.9～10.6个月。赵玲等 ［3］ 报道用MVP（丝裂霉素+长春花碱酰胺+顺铂）方案对ⅢB期NSCLC患者进行化疗，1年、3年、5年生存率分别为53.4%、19.5%、8.5%。梅家转等 ［4］ 报道GP方案治疗晚期NSCLC1年生存率为44.4%，中位生存期39周。单纯手术治疗这些患者效果也很有限，早期研究其中位生存期只有11个月，2年、3年生存率分别为25%、15% ［5］ ;Rosell ［6］ 认为IB期NSCLC患者有50%以上发展成远处转移，其原因就在于术前即可能已存在微转移，因此有必要进行术后辅助化疗。不过非小细胞肺癌术后是否需要辅助化疗学术界一直存在较多争议，早期研究显示术后化疗患者依从性低，不能提高生存率和延长生存期 ［7］ 。对Ⅲ～Ⅳ期患者术后化疗的效果同样存在争议，如Hirohito Tada等 ［8］ 报告用顺铂+长春酰胺方案辅助化疗PN2期NSCLC患者，化疗组与单纯手术组中位生存期均是36个月，中位无瘤生存期、以及5年生存率分别为18.3月、16.1月、28.2%、36.1%，无统计学差异（P=0.66，P=0.89），认为术后辅助化疗并不能给患者带来生存收益;然而在2003年ASCO会议公布的资料表明术后辅以化疗等综合治疗可以显著提高生存率和延长生存期。Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者术后辅助化疗也可明显提高5年生存率 ［9］ 。健择是1998年获美国FDA批准的新一代抗代谢类抗癌药，Ⅱ期临床试验证明对NSCLC有较好疗效，单药治疗晚期NSCLC有效率为20%，与顺铂进行联合疗效进一步提高，有效率可达30%～54%，中位生存期在8.4～15.4个月，1年生存率达30%～59% ［10］ 。在刚刚举行的2004年美国ASCO大会上K.Kubota等报告GP方案治疗晚期NSCLC中位生存时间14.8个月，1年生存率达59.6%;Melzner报告健择用于联合化放疗治疗不可切除的晚期NSCLC患者1年总体生存率达69%;C.K.Obasaju等报告健择/卡铂治疗晚期或转移性NSCLC患者，中位生存期、1年、2年生存率分别为10.2个月、44.4%、12%;但健择用于NSCLC患者的术后辅助化疗研究，文献报道较少。我科自1999年5月开始用健择联合顺铂方案对NSCLC术后患者进行化疗，并进行跟踪随访，至2004年7月止，56例中有50例随访资料完整，随访时间最长为61个月，1年生存率70%，明显高于文献报道的MVP联合化疗方案。虽然有些患者随访时间不到2年，但2年生存率也较单纯非手术GP（健择+顺铂）方案（12%）明显为高。不良反应发生率与文献报道无明显差异，总体毒副作用较轻，耐受性好，无1例因不良反应而中断化疗;但有2例患者出现明显耐药，原因尚不明，1例初始化疗效果即不佳，第2个疗程时即复发，于2个月后死亡;另1例3年后复发时再次应用该方案时出现耐药，现改用其它方法治疗。本组研究表明健择联合顺铂化疗方案应用于NSCLC术后化疗疗效确切，1年生存率较单纯手术或非手术综合治疗明显为高。我们认为疗效好的原因主要有以下几个方面:（1）手术减少了机体肿瘤负荷，从而也减少了单位时间内肿瘤细胞自原发灶脱落的量，使转移率和肿瘤相关并发症相对减少，提高了生活质量和化疗药物的杀伤率。（2）术后化疗有效地杀灭了业已存在或潜在的微转移灶，从而减少了肿瘤的转移和复发。（3）健择是新一代化疗药，疗效确切可靠。
     
　　参考文献
    
　　1 中国抗癌协会肺癌专业委员会.肺癌诊断治疗临床指引，北京:人民卫生出版社，2003，52-53.
    
　　2 Melo MJ，Barradas P，Costa A，et al.Results of a randomized phaseⅢtrial comparing4cisplatin（p）-based regimens in the treatment of lo-cally advanced and metastatic non-small cell lung cancer（NSCLC）:（MVP）is no longer a therapeutic opertion.ASCO，Orlando，2002，www.asco.org.
   
　　3 赵玲，张灿珍.ⅢB期非小细胞肺癌非手术治疗远期疗效分析.昆明医学院学报，2001，（1）:95-964.
   
　　4 梅家转，王华庆，李醒亚.健择联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察.肿瘤防治杂志，2001，（8）5:502-503.
   
　　5 刘冀清，陈布.可切除ⅢA期非小细胞肺癌手术加围手术期化疗与单纯手术治疗疗效比较的随机试验.国外医学·肿瘤学分册，1995，22（2）:114-115.
   
　　6 Rosell R，Felip E，Maestre J，et al.The role of chemotherapy in early non-small-cell lung cancer management.Lung Cancer，2001，34（Suppl3）:63-74.
   
　　7 Bunn PA，Mault J，Kelly K，et al.Adjuvant and Neoadjuvant Chemother-apy for non-Small Cell Lung Cancer:A Time for Reassessment?Chest，2000，117（4suppl1）:119s-122s.
   
　　8 Hirohito Tada，Ryosuke Tsuchiya，Yukito Ichinose，et al.A random-ized trial comparing adjuvant chemotherapy versus surger alone for com-pletely resected pN2non-small cell lung cancer（JCOG9304）.Lung Cancer，2004，43（1）:167-173.
   
　　9 廖日强，杨学宁，吴一龙.非小细胞肺癌完全切除术后辅助化疗的价值.循证医学，2003，3（2）:99-122.
   
　　10 于世英.吉西他滨用于非小细胞肺癌治疗的研究进展.中国癌症杂志，2001，11（4）:367-370
   

　　作者单位:510080广东广州中山大学附属第一医院心胸外科