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【摘要】 目的 研究联合使用宫缩剂对降低阴式子宫切除术中出血的疗效。 方法 入选病例为子宫肌瘤患者，共179例。随机分配后，分别接受术中联合用药或单一用药。联合用药即直肠用米索前列醇400mg加静脉用催产素10IU/h，而单一用药为单纯应用催产素。观察比较两组术中出血量及其他术后改变。 结果 两组的均衡性良好。联合用药组的术中失血量、血红蛋白和红细胞压积的改变以及住院时间均比单一用药组有显著地降低（P＜0.05）。而两组的副作用没有显著差别。结论 联合使用米索前列醇和催产素对降低阴式子宫切除术中出血更为有效。
【关键词】 阴式子宫切除术； 米索前列醇； 催产素； 随机对照试验（RCT）
A randomised controlled trial: the effect of combined uterotonics on intra-operative blood loss during intravaginal hysterectomy
WANG Lin, XIN Xiao-yan, CHEN Bi-liang, et al . Department of Obstetrics and Gynaecology, Xijing Hospital, the Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China
【Abstract】 Objective Our aim was to investigate the combinedvia effectiveness of uterotonics on reducing blood loss during vaginal hysterectomy. Methods Eligible women (n=179) underwent vaginal hysterectomy for uterine myomas and were randomly assigned to receive either combinedvia rectal misoprostol 400 mg and intravenous oxytocin 10 IU/hour or single oxytocin. Parameters related to surgical outcome were compared. The primacy outcome was intra-operative blood loss. Results Patients characteristics were similar in both groups. The blood loss, mean change in haemoglobin and haematocrit levels, and hospitalisation period which were significantly less in the group given rectal misoprostol and intravenous oxytocin than in the placebo group, respectively (P＜0.05). There was no significant difference in side effects between the two groups.Conclusion Combined uterotonics misoprostol and oxytocin is a more effective method of reducing blood loss in vaginal hysterectomy.
【Key words】 intravaginal hysterectomy; misoprostol; oxytocin; randomized controlled trial (RCT)
近年来，在微创外科概念的启发下，有不少子宫肌瘤患者接受了阴式全子宫切除术。与腹部手术相比，其优点是创伤小、盆腔脏器刺激小、患者术后恢复快、并发症少、住院时间短等等［1］。但是，手术并发症因子宫的大小以及出血量的增多而增加；且子宫或瘤体越大，术中出血越多，二者呈正相关［2］。在阴式手术中，一般常在宫颈周围结缔组织内注入催产素或肾上腺素注射液以降低出血［2, 3］。但效果有限，尤其是宫体较大或有较大子宫肌瘤的病例。为此，笔者采用随机对照双盲试验，研究联合应用米索前列醇及催产素对降低阴式子宫切除术中出血的效果，以期对临床治疗有所助益。
1 对象与方法
1.1 研究对象
1.1.1 病例来源 选取2001年9月～2006年10月在西京医院住院手术的子宫肌瘤患者。依具体病情，所有患者均被告知相关的治疗方案，其中包括肌瘤剜除术及腹式全子宫切除术。选择阴式子宫切除术者列入研究病例。子宫肌瘤的诊断依据乐杰主编的全国统编教材《妇产科学》第6版［4］。
1.1.2 纳入标准 凡诊断明确需手术治疗，子宫小于妊娠12周大小，无阴道操作禁忌证者均适合，尤其是腹壁肥厚、子宫脱垂、阴道前后壁膨出及伴有压力性尿失禁者。患者在术前没有接受可影响子宫出血的激素治疗，诸如GnRH促效剂或口服避孕药。两组病例在术前均无其他合并症或并发症。
1.1.3 排除标准 有高血压病、心肺肾疾病、重度贫血、肝功能异常或有凝血功能障碍者；术中发现有盆腔广泛粘连或附件包块直径超过5cm者；已知对米索前列醇和缩宫素有不良反应者。肌瘤位于宫颈、子宫峡部、阔韧带或子宫超过妊娠12周以上者；有阴道炎或阴道畸形者；盆腔恶性病变者；依从性差，不按试验方案配合试验者。
1.2 研究方法 连续入选的病例由专人按随机数字表分组；各级主管医师对患者的实际分组不知情，并且不参与后期的统计学处理。两组试验的术前医嘱均为“宫缩剂治疗”，联合用药组患者在术前30min直肠纳入米索前列醇400mg，单一用药组患者直肠纳入不含药物的淀粉丸；将10IU催产素加入5%葡萄胎液500ml中，两组均在术前10min按10IU/h的速度静脉输入。淀粉丸由西京医院药剂科配制；直肠放药由专人完成，且不参加术后的护理操作，以保证盲法的实施。术中分离组织间隙时仅用生理盐水。为了确切地测量术中失血量，需严格记录手术专用吸引器中的血量，该吸引器仅用于手术视野的出血。术前及术后12h查全血常规。术后常规给予预防性抗生素治疗。
1.3 统计学分析 设定α为0.05、β不超过0.2，估算试验样本量；对不同组别计量资料的均衡性分析采用非配对t检验；计数资料采用χ2检验，P＜0.05有统计学意义。统计学处理使用SAS6.21软件。
2 结果
按α（0.05）及β（0.1）的设定值，若检出20%的差异有临床显著性，估计每组需病例79人。本试验按纳入、排除标准，共有187例选入，依随机数字表分成联合用药组和单一用药组。术中有8位患者因盆腔粘连被排除，最终共有179位参加了试验，两组均超过预期的例数。均衡性检验显示，两组各项参数差异无显著性，可比性好（P＞0.05，表1）。参与试验的大多数病例均有月经过多伴贫血，两组分别为57.1%和57.9%。比较术中出血及术后各种检查结果可见，联合用药组的术中失血量明显少于单一用药组，有统计学意义（P＜0.05，表2）。联合用药组在术后血象的改变及住院时间方面均有明显的降低和缩短，显示该组病例的手术结果更为理想。两组均无输血的病例；术后并发症差异亦无显著性，且均有自限性。另外，对两组手术主刀医师的年资进行了分析，其构成的均衡性良好（P＞0.05，表3）。因此，本研究不会因手术技术的差异而造成结果的偏倚。表1 两组一般情况的比较表2 部分手术结果的比较表3 两组手术主刀医生的比较 注：*高年资医师：副主任医师以上； 低年资医师：10年以内的主治医生。
3 讨论
子宫平滑肌瘤是最常见的妇科良性肿瘤。对于保守治疗无效而又无生育要求的患者应行手术治疗。其中，经阴道全子宫切除术是选择之一［2］。但阴式手术视野受限、操作困难，若术中出血多，手术的风险则会相应的增加。因此，有效地减少术中出血可降低输血的几率及术后发病率。本研究探讨了联合使用宫缩剂对降低阴式子宫切除术中出血的疗效。
米索前列醇和催产素均是妇产科常用药。米索前列醇是前列腺素E1类似物，既可明显降低早孕子宫的动脉血流而被用于药物流产［5］；又可增强子宫肌的收缩以降低产后出血、剖宫产及肌瘤剜除术的出血［6, 7］。米索前列醇的主要效应部位在子宫肌层和宫颈，而催产素则通过子宫肌和瘤体中的受体刺激前列腺素的合成和释放。一般认为，非孕子宫的催产素受体并不多。但近期研究表明，子宫肌瘤与妊娠期子宫的改变相似，亦有较多的催产素受体可供结合而使得子宫肌收缩［8］。米索前列醇和催产素的作用机制虽不同，但均可导致子宫强烈的收缩［9］。子宫收缩性的增强直接影响到子宫动脉和子宫卵巢吻合支的血管结构，从而降低了对子宫及其肌瘤的血供。因而，在宫缩剂的作用下，子宫脉管系统收缩，血容量降低，减少了术中失血的量［10,11］。
既往在宫颈周围结缔组织内注入催产素以减少术中出血，但其用药部位和剂量均难以规范和统计。而静脉给予催产素疗效肯定又便于控制用量［12］。静脉给药15s后，可在血循环中检测到催产素，60s时达到最大值，单次注射的半衰期是3min［13］。米索前列醇在孕妇和非孕妇女体内的药代动力学无差别［14］。直肠给药后15～60min之间，血中米索前列醇的浓度达到峰值，然后缓慢下降。直肠用药的吸收缓慢，较口服用药的血流浓度低，半衰期较长，可以延长子宫的收缩，进一步降低术中出血。而且，直肠给药不会因阴式手术而影响到药物的吸收，且避免了口服用药的副作用。但直肠吸收的不确定性是其应用中的缺点。因此，联合给药是适当的。静脉输入催产素可快速达到初始效应，直肠给予米索前列醇可维持子宫的收缩。
子宫收缩剂可按不同的剂量和不同的给药方式使用。临床上，催产素及米索前列醇的联合应用可诱发快速而持续的宫缩效应，降低子宫血流量，而且二者的协同作用可能会有更好的疗效。本研究证实，在阴式子宫切除术中联合使用宫缩剂可降低术中的出血，有显著的统计学意义。值得一提的是，术中出血的降低改善了术后的恢复，进而降低了住院时间。
米索前列醇和催产素均有安全的治疗浓度范围。前者最常见的副作用是恶心、腹泻、发热和颤抖［15］，而单独使用催产素的副作用很少。本研究虽然在术后有发热和呕吐的病例，但两组的差别不明显。患者在术中用药，是否有麻醉药本身的副作用仍需进一步鉴别。但常见的副作用均为自限性的，且发生率低。因此，该用药方案是安全的。
本试验根据临床流行病学原理设计，采用随机分组、双盲对照，有严格的纳入、排除标准，对可能影响研究结果的因素进行了均衡性检验。试验结果表明：米索前列醇与催产素的联合应用可显著减少阴式子宫切除术中的出血。鉴于RCT试验的论证强度高，结果较可靠，加之这些药物在妇产科有广泛的应用，笔者认为该方案安全有效，有临床应用的便利性及可行性。
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作者单位：710032 陕西西安，第四军医大学西京医院妇产科