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肿瘤的化疗、放疗依然是目前癌症治疗中最主要的措施之一。化疗所致的严重粒细胞减少、红细胞减少，随着G-CSF（粒细胞集落刺激因子），GM-CSF（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）、EPO（促红细胞生成素）等造血因子的应用得以明显改善，由此而加大的化疗剂量也大大提高了癌症患者的治愈率或缓解率。但随之而来的另一个突出问题则是不同程度的急性或迟发性血小板减少症，且恢复较中性粒细胞更晚、更困难，影响病人的继续治疗，输注血小板不但价格昂贵、且有多种病毒感染的潜在危险。文献报道 ［1，2］ ，人重组白介素-11（rhIL-11）有明显促血小板再生的作用，在骨髓造血的增殖分化中，可刺激巨核细胞成熟分化为血小板 ［2，3］ 。
1 IL-11的生物学特性
人氨基酸基因长度为7kb，有5个外显子和4个内显子组成，位于19号染色体，有2个长度为1.5kb和2.5kb的RNA转录体。人IL-11的cDNA编码199个氨基酸组成的前肽，其中含21个氨基酸残基组成疏水性信号序列。成熟肽分子量为19.2kDa。小鼠、非人灵长类和人类的IL-11氨基酸序列物同源性达90%以上。体外研究发现，IL-11由纤维细胞、上皮细胞和软骨细胞等基质细胞受刺激产生 ［4］ 。诱导IL-11分泌的刺激因子较多，一般为IL-1、TGF-β 1-3 、TNF和PTH等。IL-11多肽结构中无半胱氨酸残基或潜在糖基化位点，无二硫键结构，高度螺旋化结构。
2 造血系统
IL-11是重要的造血调节因子，刺激巨核系、红系和粒系造血。研究发现，在无血清培养下，单独IL-11对CD34 + DR + （主要为CFU-MK）和CD34 + DR - （主要为BFU-MK）骨髓细胞集落形成作用极弱，但在IL-3存在下，IL-11促进FU-MK形成。IL-11对巨核细胞增殖、成熟和分化均有作用，与IL-3等细胞因子协同作用可缩短早期造血细胞的G 0 期，使骨髓巨核系集落体积增大，数量增多，同时巨核细胞高倍体也增多 ［5］ 。
3 免疫系统
IL-11能使受200cGY X射线照射小鼠胸腺和脾脏细胞恢复功能。但如小鼠受300cGY剂量照射，IL-11对胸腺的作用不明显。在500cGY剂量条件下，IL-11与IL-3伍用能使受照小鼠胸腺和脾脏的细胞数和有丝分裂反应显著恢复。结果表明，IL-11与IL-3协同作用拮抗亚致死剂量X线对B淋巴细胞的损伤作用。IL-11刺激浆细胞增殖和分化，促使B淋巴细胞分泌抗体，但此作用依赖于CD4 + T淋巴细胞和单核细胞。
4 IL-11在动物体内的研究
IL-11注入正常小鼠内，可刺激巨核系组细胞生长，刺激骨髓巨核细胞复制，提高外周血小板计数。正常小鼠经皮下注射rhIL-11100μg/（kg.d），5～12天后，采集骨髓，然后小鼠接受10.8Gy的致死剂量照射。回输骨髓，结果发现，外周血白细胞恢复特别是中性粒细胞恢复显著加快，外周血血小板计数也大大提高，同时还发现，骨髓原始细胞特别是CFU-GM，CFU-Mix、CFU-Meg都显著增加，但CFUS 12 （第12天脾集落形成单位）没有增加 ［6］ 。这表明其外周血白细胞计数增加可能是由于原始细胞的分化和干细胞增加所致。Du等还发现，联合应用IL-11和GSF不仅可增加外周血中性粒细胞，而且可显著增高血小板和红细胞含量 ［7］ ，因此对于骨髓移植后白细胞缺乏期可能会有良好的作用。
5 IL-11临床研究
IL-11现已完成临床实验，并于1997年11月25日由美国FDA批准上市。IL-11用于人体的I期临床试验报道 ［8］ 有，在晚期乳腺癌患者中，大剂量化疗前每4次联合化疗后的第3～14天，皮下注射IL-11，剂量分别为10、25、70、100μg/（kg·d）。当剂量≥25μg/（kg·d）时，血小板计数增加。大剂量IL-11能防止化疗中产生的血小板破坏，但白细胞计数或分类计数无明显变化 ［9］ 。IL-11可使骨髓中巨核细胞数目及染色体含量增加。在第20天血红蛋白有所下降（约20%），治疗结束时可恢复正常。IL-11用于人体Ⅱ期临床试验报道 ［10］ 。93例癌症病人，在第一个化疗周期结束后，血小板下降，肌注IL-1125μg/（kg·d）或50μg/（kg·d），于7天内血小板恢复正常，可继续进行2周期化疗。
临床试验表明，IL-11也可引起血浆中急性炎症时期反应物浓度增加，包括C反应蛋白、纤维蛋白原和结合珠蛋白等。此外，IL-11能抑制肥胖、调节神经原分化、刺激金属蛋白的酶-1组织抑制因子产生和激活破骨细胞，因此进一步研究IL-11的作用对临床工作有重要帮助。从2002年2月至2002年12月，由中山大学附属肿瘤医院内科作为牵头单位，北京市肿瘤医院等参加共同组成协作组对国产rhIL-11（杭州九源基因工程有限公司）进行Ⅱ期临床研究，本研究分为两部分，一部分是采用多中心随机临床研究的治疗对照研究组，分A组和B组，主要观察IL-11能否治疗化疗引起的血小板减少症，用药多长时间才能有效。经多中心研究显示:rhIL-11能刺激血小板增生，减轻化疗引起的血小板下降程度，促进血小板数量恢复，缩短化疗后血小板持续低下的时间，能治疗化疗引起的血小板降低。中山大学肿瘤医院提供的国内研究报告表明，国产rhIL-11的毒副作用主要包括:心悸、心律失常、可逆性水肿、发热、视力异常、结膜充血、关节肌肉疼痛、注射局部疼 痛、皮疹、头痛头晕等，其毒性可耐受。心律失常在停药和对症处理后均能缓解。提示用药期间必须加强心脏毒性的观察，有严重心脏病患的病人慎用此药。不良反应与国外报道相似。实验室检查显示，rhIL-11对血红蛋白和白细胞的数量无影响，没有肝肾功能损伤。经临床试验证明，IL-11是肿瘤病人放疗后首选的升血小板的药物，与GM-CSF联合应用同时可起到升高白细胞的作用，有利于肿瘤病人放化疗的进行。
参考文献
1 GorconMS，Mc Caskill-Stevens WJ，Battiato LA，et al.Aphase I triˉal of recombinant human interleukin-11（ncumega rHuIL-11growth factor）in women with breast cancer receriving chemotherapy.Blood，1996，87:3615-3624.
2 Grdosfeld JL，Du X，Williams DA.Interrleukin-11:its biology and prospects for clinical use.Jpn J Parenter Enteral Nutr，1999，23（5suppl）:67-69.
3 Schlerman FJ，Bree AG，Kaviani MD.Theombopoietic activity of reˉcombinanthuman interleukin-11（rHuIL-11）in normal and mycloˉsuppressed nonhuman primates.Stem Cells，1996，14:517-532.
4 Leng SX，Ellias JA.Interleukin-11.Int J Biochem Cell Biol，1997，29:1059-1602.
5 Teamura M，Kobayashi S，Hoshino S，et al.Interleukin-11enhances human megakaryocytopoiesis in vitro.Blood，1992，79:327-331.
6 Du XX，NebenT，Goldman S，et al.Effects of recombinant human inˉterleukin-11on hernatopoietic reconstitution in transplant mice:accelˉeration of recouery of peripheral blood neutrophils and platelets.Blood，1993，81:27-34.
7 Du XX，Keller D，Maze R，et al.Comparative effects of in vivo treatˉment using interleukin-11and stem cell factor in reconstitution in mice of bone marrowtransplantation.Blood，1993，82:1016-1022.
8 Gordon MS，Battiato L，Hoffman R，et al.A phase I trial of recombiˉnant human interlenkin-11in women with breast cancer receliving chemotherapy.Blood，1993，82（suppl）:498-501.
9 Gordon MS，Battiato L，Hoffman R，et al.Subcutaneously adminisˉtered recombinant human Interleukin-11prevents thrombocytopenia following chemotherapy with cyclophosphamide and doxorubicin in womˉen with breast cancer.Blood，1993，82（suppl）:318-321.
10 Isaags C，Robert N，Loewy J，et al.Participating investigators:Neumega（rhIL-11）prevents platelet transfusions up to4cycles of dose-intense chemotherapyin women with breast cancer.Blood，1996，88:448-451.
作者单位:271000山东泰安解放军第88医院血液肿瘤科