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1 砷剂在初治急性早幼粒细胞白血病的应用
砷剂治疗复发难治APL取得很好的效果，目前已成为全世界公认的治疗复发难治APL的药物 ［1～3］ 。最近几年国内开始用于初治的APL，张鹏 ［4～6］ 报道治疗124例初治的APL，其CR率为87.9%，其中成人组101例，CR率92.1%，儿童组23例CR率69.6%，达CR的时间为30.6±7.4d，As 2 O 3 对儿童APL患者疗效低于成人患者。陆进明 ［5］ 用As 2 O 3 治疗初治APL24例，继以DA或HA方案巩固强化治疗，完全CR率83.3%。20例随访患者均成活，最长5年。中枢神经白血病发生9例（37.5%）。
2 As 2 O 3 与ATRA联合治疗
APL最近1～2年有些医院开始As 2 O 3 与维甲酸联合治疗APL。刘元方 ［7］ 报道维甲酸与As 2 O 3 联合治疗初治APL31例，早期死亡2例，29例获得CR，CR率93.5%，获得CR的平均时间为25.1±3.9d，明显短于维甲酸单独应用或As 2 O 3 单独应用。66.5%患者在治疗后出现白细胞升高，65.5%患者出现肝功能异常，多在As 2 O 3 减量或停药后1周内恢复。所有患者初发时均为PML/RARa阳性，缓解时10.3%转阴，巩固治疗中检测的13例中有10例转阴。赵耀中 ［8］ 报道维甲酸与As 2 O 3 联合治疗初治的APL14例全部获得CR，4例复发患者3例获得CR，均在30d内达CR，也认为达到CR的时间短于单独用药，而且没有发现明显的不良反应。国外体外的实验研究结果不一致，Gian-ni等 ［9］ 认为两者具有协同作用，而Shao等 ［10］ 提出两者相互抑制各自诱导的表型。Lallemand等 ［11］ 研究表明As 2 O 3 和ATRA在清除小鼠模型中生的APL细胞时具有协同作用。Rego等 ［12］ 观察到PML-RARα转基因鼠和移植血白病带有PML-RARα裸鼠，用ATRA和As 2 O 3 联合治疗的生存期比用ATRA或As 2O 3 长，提出As 2 O 3 或As 2 O 3 +ATRA对t（15;17）的APL治疗是有利的。Calleja等 ［3］ 根据儿童可以耐受ATRA/As 2 O 3 的副作用，ATRA和As 2 O 3 联合用于动物模型，提出ATRA和As 2 O 3 可以联合用于儿童APL的一线治疗。Novick等 ［14］ 也提出进一步试用ATRA和As 2 O 3 治疗初治的APL。国外临床研究Emmanuel ［15］ 报道用As 2 O 3 与维甲酸联合治疗复发的APL10例，与单独用As 2 O 3 治疗复发APL10例作比较研究，两组之间CR率无明显差异，达到CR时间也无明显差异。
张鹏 ［6］ 认为APL是有望治愈的白血病，但是绝大多数的病例都需要经过长时期的治疗。初治的APL，无论是应用As 2 O 3 还是ATRA或加化疗，作为诱导及巩固治疗都有长期生存的可能，As 2 O 3 与ATRA又无交叉耐药，因此初治时选用As 2 O 3 或ATRA加化疗诱导和巩固治疗，等复发或产生耐药时，再用ATRA加化疗或As 2 O 3 ，即可能获得2倍的长期生存或治愈;若联合应用As 2 O 3 和ATRA，短时期治疗也不大可能取得APL的治愈，且由于耐药及副作用等问题，两种药很难坚持长期合用;ATRA与As 2 O 3 其作用主要机制之一是诱导分化，联合应用很有可能加重HLS及RAS。鉴于上述问题，不赞同对于初治的APL应用As 2 O 3 和ATRA联合治疗。建议初治者首先选用单一的As 2O 3 或ATRA诱导治疗缓解后，采用As 2 O 3 与化疗交替巩固加强化疗或AˉTRA与化疗交替巩固加强治疗，这可能获得更为长期生存，如耐药或复发则可互换，对于难治或多次复发患者可选用As 2 O 3 和ATRA联合治疗。
3 砷剂在急性早幼粒细胞白血病维持治疗中的应用
张鹏报道经As 2 O 3 巩固维持治疗的86例中，复发23例，复发时间在CR后5～37个月，其中缓解1年内髓外复发1例，57例男性患者中19例复发（33.3%），29例女性患者中4例复发（1.38%），复发率男性高于女性。As 2 O 3 与化疗交替巩固组21例，观察仅1年多，其中1年内复发1例（5.6%）。王晓红 ［16］ 报道用As 2 O 3 巩固维持治疗，将CR的21例随机分为2组:A组10例，用As 2 O 3 维持治疗。每日1次，每疗程2～3周，间歇期在CR后第1年、第2年、第3年分别为1月、2月、3月～4月，共3年;B组11例，用DA或HA与ATRA每月1次交替应用共3年。结果A组10例中持续完全缓解3年为9例，复发1例;B组11例中持续完全缓解3年8例，B组有3例复发（分别为CCR4.5年1例，CCR4年1例，CCR3.5年1例）在CR后3年内复发3例，其中1例死亡。复发的6例均用As 2 O 3 注射液10ml加入5%葡萄糖500ml静滴，每日1次，28d为1疗程，再次达到完全缓解（CR2）66.67%，缓解后继续应用砷剂维持治疗。砷剂维持治疗者初期都有轻微的胃肠道反应，对症处理可缓解，不影响治疗，2例出现皮肤色素沉着，1例出现白细胞下降，考虑该例年龄偏大70岁，缩短砷剂用药疗程后白细胞升至正常，无治疗相关性出血及感染，无肝肾功能损害。
李红 ［17］ 治疗48例APL，CR后给于化疗与As 2 O 3 交替维持治疗组25例（即缓解后给于标准方案化疗，化疗1个疗程后间隔3～4周给于As 2 O 3 10ml，1/d，共28d，间隔4周后再化疗，交替进行），与缓解后单纯化疗维持治疗组23例做比较并长期随访，结果交替组生存率72%，中数生存期45个月，死亡7例，其中4例复发后治疗无效死亡，复发时间为23～39个月，1例因拒绝鞘内注射，于20个月时死于脑膜白血病复发，2例死于化疗后严重感染。对照组23例中因复发，感染，出血等不同原因死亡15例，生存率34.8%，中数生存期28个月，两组间差异有显著性。鉴于砷剂在初治，复发APL及APL巩固维持治疗中的应用，张鹏提出了砷剂治疗APL的适应证，值得参考。
砷剂治疗APL的适应证:（1）初治的APL，特别是t（15;17）或PML-RARα融合基因阳性者;（2）全反式维甲酸（AˉTRA）或联合化疗治疗无效的（难治）或复发的APL和骨髓移植后复发的APL;（3）不能耐受或不宜应用ATRA或联合化疗的APL;（4）APL完全缓解后的巩固治疗;（5）伴有异常早幼粒细胞增多的其他类型白血病（慢性粒细胞白血病及ANLL的某些亚型或骨髓增生异常综合征）等。不宜选用As 2 O 3 治疗的:儿童APL应慎用、不宜首选;t（11;17）或PLZF/RARα融合基因阳性的APL;伴有非白血病所致中、重度肝肾功能障碍的APL;连续应用As 2 O 3 巩固治疗期间复发的APL;长期接触砷或有砷中毒表现的APL。
4 砷的副作用
急性副作用及处理措施 ［18］ :主要有液体潴留（胸腔积液、心包积液、体重增加，短期使用利尿剂有效，而用地塞米松无明显效）、胃肠道不适（食欲不振、恶心、呕吐、腹痛，可对症处理）、皮肤反应（皮疹、皮肤瘙痒、丘疹、红斑样改变）、头晕目眩（静脉滴注As 2 O 3 、感觉迟钝、肌肉骨骼痛、维甲酸综合征，地塞米松疗效好），急性肾衰、间质性肺炎、成人呼吸窘迫综合征（ARDS，化疗及激素治疗有效）、猝死（经尸体解剖仍死因不明）、轻度高糖、轻中度肝功能受损、（可采用As 2 O 3 与保肝药同时使用预防），As 2 O3 治疗初发APL可引起致命的肝损害;心电图改变:窦性心动过缓，Ⅱ度房室传导阻滞、完全性房室传导阻滞（安装永久性心脏起搏器，校正QT间期）。慢性副作用有皮肤色素沉着、掌角化病、多神经病（感觉、运动神经功能均受损），肌肉萎缩;剂量每天>0.2mg/kg时，可出现迟缓性麻痹、肾衰等严重副作用。慢性As 2 O 3 中毒不仅取决于所用的量，而且取决于个体的易感性，即As 2 O 3 毒性程度不完全与As 2 O 3 总量成正比。As 2 O 3 解毒剂:当出现As 2 O 3 严重中毒时，可用药物来减轻其副作用，如2，3二巯基磺酸丙烷（2，3Dimer cap topropanesulphonate，DMPS）能减轻As 2 O 3 毒性，二巯周基琥珀酸（Dimercaptosuccinicacid，DMSA）类似物能减少雄鼠急性As 2 O 3 中毒的组织浓度。
参考文献
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