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近年来，美罗华和Herceptin单抗在肿瘤治疗上的巨大成功大大促进了单抗药物的研发。目前美国FDA批准上市的肿瘤治疗性单抗有6种，尚有众多的肿瘤治疗单抗处于临床研究阶段。总的说来，淋巴瘤和白血病的抗体治疗比实体瘤更受到重视，主要可能是抗体更易进入非实体瘤，使得抗体定位更好、疗效更强。由于抗体的毒性小，可以通过耦联小分子化合物、毒素和同位素等提高治疗效果;抗体与化疗药物合用比任一单药都有效，也已成为提高肿瘤治疗效果的重要手段;用药前根据靶抗原的检测结果选择病例，也可以提高抗体的治疗效果。
1 血液系统肿瘤的抗体治疗
抗体治疗血液系统恶性肿瘤是抗体治疗肿瘤中最早也最为成功的临床应用。抗体已成为治疗白血病和淋巴瘤的重要手段。靶抗原选择是决定抗体成功与否的至关重要的因素。理想的情况是，靶抗原在所有肿瘤细胞上普遍存在，而在正常细胞上低表达或根本不表达。迄今为止，最符合这些条件的靶抗原就是CD20和CD33。
1.1 美罗华（Rituxan，Rituximab） 美罗华是一种嵌合型IgG1单抗，于1997年通过FDA批准上市，是美国FDA批准上市的第一个肿瘤治疗抗体，也是最为成功的一个。美罗华单抗治疗淋巴瘤取得了十分令人鼓舞的效果，究其原因可能有以下几点:（1）CD20抗原广泛存在于正常B淋巴细胞及B细胞来源的淋巴瘤细胞表面，在正常造血干细胞及分化成熟的浆细胞表面不表达。CD20抗原在肿瘤细胞异质性不大，表达水平高，与抗体结合后不发生调变（modulaˉtion）、内化（internalization）和脱落（shedding）。（2）与其他实体瘤不同，美罗华比较容易进入淋巴瘤组织的内部。（3）美罗华是一种人-鼠嵌合型抗CD20单抗，免疫原性降低。（4）NHL患者通常免疫功能紊乱产生免疫耐受;美罗华可以清除体内的正常B细胞。故而，临床应用美罗华极少产生人抗鼠抗体（Human Antimouse Antibody，HAMA）。（5）美罗华与靶抗原亲和力高。美罗华的抗肿瘤作用涉及多方面的机制，包括通过信号传导诱导细胞的凋亡;通过诱导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）;通过诱导补体介导的溶细胞作用（CDC）;使化疗耐药细胞恢复敏感性等。美罗华上市初期主要用于常规治疗无效、复发的低度恶性或滤泡型B细胞NHL，具有明显的疗效且副作用低。上市5年来，对美罗华进行了众多的临床试验以拓宽其治疗的适应证，包括治疗细胞分化更差和侵袭力更强的NHL和淋巴细胞白血病;与其它抗肿瘤抗体合用;与已有或新开发的小分子细胞毒物质合用;以及与生物反应调节剂合用等。随着临床研究的深入，美罗华已开始大量应用于各种B细胞NHL的一线治疗和二线治疗，与化疗药物及干扰素等细胞因子联合以提高疗效 ［1，2］ 。美罗华的主要毒副作用包括寒颤、发热，恶心、呕吐，疲劳等。未发现明显的骨髓抑制反应。最近，美罗华开始应用于恶性肿瘤以外的某些疾病取得了良好的效果，如感染性肠炎和风湿性关节炎。
1.2 Zevalin（y90-ibritumomab） 尽管美罗华成为近年来淋巴瘤治疗中不可或缺的药物，但裸单抗单药治疗低度恶性淋巴瘤的有效率也仅在50%左右，治疗侵袭性NHL有效率仅为30%。由于淋巴瘤对放射治疗很敏感，故而设想以单抗作为放射性同位素的载体，射线可以选择性的聚集于肿瘤组织。同时由于“旁观者效应”的存在，射线可以杀伤抗体无法到达的肿瘤内部以及抗原表达缺乏的肿瘤细胞。通过耦联放射性同位素已成为提高抗体疗效的重要手段。 Zevalin是第一个用于肿瘤临床的与同位素耦联的单克隆抗体，2002年2月获美国FDA批准上市。Zevalin是鼠源性的抗CD20单抗，与金属螯合剂MD-MTPA共价结合，可以与In111结合用于肿瘤的核素扫描，可以与y90结合增强抗体的细胞毒作用。同位素y90发出纯β射线，对医务工作者、患者本人及家属的影响不大。剂量根据患者的体重、血小板基础水平决定，适应证与美罗华基本相同。主要毒副作用是血液系统的反应，但持续时间短暂、可逆。一项Ⅲ期随机分组试验对比研究了Zevalin和美罗华治疗复发的低度恶性或滤泡转化型NHL的疗效，研究发现Zevalin的总有效率（分别为80%和56%）和完全缓解率均显著高于美罗华（分别为30%和16%） ［3］ 。自Zevalin上市以来，已有众多对美罗华无效的患者接受Zevalin治疗而取得良好的治疗效果。然而，射线本身又是一把双刃剑，β射线产生的杀伤范围>200个细胞，可以有效杀死邻近可能因缺乏靶抗原而逃逸的肿瘤细胞，也解决了抗体在血供差或体积大的肿瘤中难以渗透进去的问题;但另一方面，射线对于非肿瘤细胞是有害的，尤其对于那些血液细胞会产生严重的毒副作用。
1.3 Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg） Mylotarg是第一个通过FDA批准的与植物毒素耦联的单抗。靶抗原CD33在99%的急性髓性白血病细胞上存在，但不存在于造血干细胞上，与植物素耦联可以抑制细胞DNA的合成和诱导细胞凋亡。在一项Ⅱ期临床试验中，142例首次复发的CD33阳性的急性白血病患者采取Mylotarg治疗，总有效率为30% ［4］ 。骨髓抑制、肝毒性、严重的粘膜炎、以及继发感染等副反应均较传统的细胞毒药物低。目前Mylotarg的主要适应证为60岁以上的急性粒细胞白血病。建议治疗前白血病细胞数在30000/ml以下，原因是白细胞大于30000/ml的患者使用该药治疗，可由于肿瘤迅速裂解导致成人呼吸窘迫综合征（ARDS）。
1.4 Alemtuzumab（Campath） Campath（ILEX制药公司，San Antonio，TX，USA）是一种人源化的单抗，于2001年批准用于治疗复发的B细胞慢性林巴细胞性白血病（B-CLL）。靶抗原CDw52是一种锚定于细胞膜上的小的糖蛋白分子，在正常T、B淋巴细胞和大部分淋巴细胞来源的肿瘤细胞上高表达。初治的B-CLL患者的有效率为90%，中位缓解期为9～12个月;复治患者的有效率为40%，完全缓解率2%～4%。临床研究表明，该药还可应用于T淋巴母细胞性白血病和低度恶性NHL，以及用于抑制骨髓移植相关的GVH反应。该药的主要副作用包括发热、寒颤、恶心、呕吐和低血压，可能与肿瘤坏死后肿瘤坏死因子和白介素6的释放有关。再次输注后副反应可减轻，可以用激素和抗组胺药物预防。正常淋巴细胞的免疫抑制可增加感染的发生。
1.5 Dalcizumab（Zenapax） Zenapax靶抗原为IL-2，属嵌合抗体。于2002年3月FDA批准用于预防和治疗器官移植排斥反应 ［5］ 。也应用于某些慢性炎症性疾病如硬皮病、多发性硬化、溃疡性结肠炎、哮喘、Ⅰ型糖尿病及某些白血病。与化疗药物和其它抗体联合治疗NHL和白血病的临床研究还正在进行。
2 实体瘤的单抗治疗
Herceptin是FDA批准上市的第一个治疗实体瘤的单抗。自Herceptin上市以来的4年时间里，尚未批准其他治疗实体瘤的单抗。然而，在实体瘤治疗性单抗方面的研究仍很活跃，有很多处于各期临床研究中的单抗。单抗单独应用或与各种化疗方案联合应用的成功标志着实体瘤单抗治疗时代的到来。
2.1 Trastuzumab（Herceptin ○R ） Herceptin是一种针对HER-2高表达的复发转移乳腺癌患者的IgG1人源化基因工程抗体。通过免疫组化方法筛选出HER-2高表达晚期乳腺癌患者，抗体与阿霉素和环磷酰胺（AC）联合方案或单药泰素（T）化疗联合应用，较单独化疗进行比较有效率高;TTP延长;有效持续时间长;死亡的危险性降低;但较AC组心脏毒性增加。避免与蒽环类化疗药物合用或单独抗体均可以减少心脏毒性 ［6］ 。
筛选合适患者是Herceptin单抗临床应用中的一个难题。即使严格按照试剂盒说明操作，采取石蜡切片的免疫组化技术（IHC）也会产生假阳性。研究结果显示，FISH在预测有效率方面优于IHC，IHC++的患者Herceptin单抗治疗的有效率低于IHC+++的患者。说明应使用FISH指导临床用药，或对于ICH+++的患者继续行FISH检测进一步筛选。最近的一项111例患者的临床研究结果显示，IHC+++的患者的有效率为35%，而IHC++的患者的有效率为0;FISH检测阳性者有效率为34%，而FISH检测阴性者的有效率为7% ［7］ 。目前，应用FISH或IHC切片诊断指导Herceptin临床用药已成为乳腺癌治疗中的标准手段。 近来，CISH检测技术（chromogenic in situ hybridization）的应用综合了IHC和FISH的优点，有望成为检测HER-2的主要方法 ［8］ 。
2.2 Edecolomab（Panorex ○R ） Edecolomab（Panorex ○R ，Centocor Inc.，Malvern，PA，USA）是一种针对人类肿瘤相关抗原Ep-CAM（17-1A）的IgG 2A 单抗。该抗体于1995年就已经获准在德国上市，至今未获得美国FDA的批准。在一项189例术后结直肠癌辅助治疗的Ⅲ期临床研究中发现，术后给予Edecolomab单抗治疗较未给予任何治疗可显著提高患者的总生存率。目前正在进行Edecolomab治疗Ⅱ-Ⅲ期直肠癌和Ⅱ期结肠癌的大规模临床研究。
2.3 Cetuximab（Erbitux ○R ） Cetuximab（Erbitux ○R ）（Imclone Sysˉtems Inc.，New York，USA）是针对EGFR（HER-1）受体的嵌和抗体，EGFR同时也是其他许多小分子药物如Iressa的作用靶点。Cetuximab与该受体具有很高的亲合力，可以有效阻断生长因子与该受体的结合，进而阻断受体激活和一系列细胞内信号传导，最终导致细胞增殖抑制。临床前研究发现，该抗体可以增强化疗药物和放射治疗的疗效。以往曾有一系列Ⅱ-Ⅲ期研究表明Cetuximab可以单药、与化疗联合或与放疗联合等方式治疗头颈部肿瘤和结直肠癌 ［9］ 。该抗体用于乳腺癌的研究也处于临床研究中。目前FDA尚未批准该药上市。尽管如此，基于该抗体Ⅲ期临床研究中良好的临床疗效，有望获得FDA批准。
2.4 Bevacizumab（Avastin ○R ） Bevacizumab（Avastin ○R ，rhuMAb-VEGF，Genetech Inc.）是针对血管内皮生长因子（VEGF）受体的人源化抗体，目前正进行治疗结直肠癌和乳腺癌的Ⅲ期临床研究。VEGF有包括调节血管生成、调节血管渗透性和功能、对新生血管内皮细胞具有抗凋亡作用。Bevacizumˉab单药治疗肿瘤取得了明显的治疗效果，也可以增强化疗的抗肿瘤疗效。在治疗转移性肾细胞癌的Ⅱ期临床研究中，提前达到了预期的疗效终点，与希罗达联合治疗转移性乳腺癌取得了很好的疗效，因此已进入FDA的快速受理程序 ［
10，11］ 。
3 结语
1975年Lohler和Milstein单克隆抗体制备技术的发现，开创了肿瘤抗体治疗的新时代。单抗治疗已成为治疗血液系统肿瘤的重要手段。单抗对实体瘤的治疗效果较血液肿瘤差，主要原因有两点:首先，抗体进入实体肿瘤内部比较困难，故而针对术后或放化疗后体内残余病灶和微转灶可能更具有临床意义;再者，抗体在治疗裸鼠的移植肿瘤方面通常是有效的，但临床试验疗效却常常明显不如动物实验疗效，或具有明显的毒性。原因在于抗体通常只结合人移植瘤细胞表面的抗原，而通常不结合小鼠的相应抗原;相比之下，抗体在人体内不仅靶向肿瘤细胞，同时结合了抗原阳性的非肿瘤组织，使得肿瘤组织中抗体浓度过低，疗效差，并对正常组织产生损伤。破解这一难题尚需艰苦努力。
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作者单位:100043北京中国铁道建筑总公司总医院普外科
100039北京军事医学科学院附属307医院乳癌内科