点击显示 收起
【摘要】 目的 评价7种血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）在高血压治疗中的疗效及安全性。为高血压药物治疗提供更多的依据。 方法 选择自1996年以来临床药理中心完成的ACEI作为观察用药的临床试验，共纳入6个按随机平行对照的原则设计的临床试验，研究人群为不拘男女、18～65岁的轻中度或Ⅰ～Ⅱ级高血压患者。其中一个117例组观察期为6周外，另5个试验均为10周观察期。每天上午服药1次，服治疗药4周后未达标者药物剂量加倍继续服药4周。用药前后观察血压差值及进行安全性评价。参加评价的药物包括:国产及进口赖诺普利、国产及进口依那普利、两组苯那普利、雷米普利。 结果 6个试验入选人数共983例，完成全部观察期的病人为948例，ACEI为528例。每一试验的单组人数为120～236例。年龄范围在46.3±6.4～54.4±7.4岁。患者入选时的基线血压值为149±12/100±5～157.4±13.7/102.5±5.9mmHg，在6个试验中，基线一般情况与对照组相比差异无显著性。疗效方面:总的治疗有效率在51%～78%。在有效病例当中，两个赖诺普利组和苯那普利（n=117）组的显效比率略高于有效率，而其他组有效率比率更大。用药后血压下降的差值收缩压11.8±14.0～18±10mmHg、舒张压9.5±6.5～14±5mmHg。在有效的病例当中，每日服用药物的均剂量为进口赖诺普利（10mg/片）组25.4mg，国产赖诺普利（10mg/片）组12.7mg，进口依那普利（10mg/片）组17.3mg，国产依那普利（10mg/片）组12.5mg，雷米普利（2.5mg/片）组4.4mg，苯那普利（10mg/片）组15.6mg。心率的变化在治疗前后各组均差异无显著性。有重要意义的实验室生化指标，除国产依那普利组血钾较前升高并有显著性差异外，其余无明显变化。主要副作用咳嗽的发生率为4.5%～17.2%。 结论 长效血管紧张素转换酶抑制剂是一类有效的降压药物，除咳嗽外病人的耐受性较好。仅就本室一系列按照GCP标准所做的多中心试验结果分析，其总的疗效在70%左右，最大的降压疗效在6～8周。因此在降压治疗当中，应考虑到病人的血压水平、合适的给药剂量及应使用的时间。
关键词 高血压 ACEI 疗效及安全性
Efficacy and safety of angiotension-converting enzyme inhibitors deriwed from analysis of6completed trials in983pationts
Ming Guanghua，Huang Jie，Li Yishi.
Department of Internal Medicine，Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital，CAMS and PUMC，Beijing100037
【Abstract】 Objective To analysis assessed the efficacy and safety of Angiotension-converting Enzyme In-hibitors（ACEI）in treatment of hypertension.Methods A retrospective analysis was conducted in using pooled data from6completed trials comprising983patients with mild or moderate hypertension treated with ACEI and angiotensin-receptor blocker，it was included treatment-associated adverese evens.Results The effective rate in reduction of sitting DBP was51～78%.The range in reduction of sitting SBP and DBP was11.8±14.0-18±10mmHg（SBP）、9.5±6.5-14±5mmHg（DBP）.Cough due to treatment-associated adverse event was4.5-17.2%.Serious ad-verse events were rare and seldom led to withdrawal.Conclusion ACEI is an effective medicine in decreased high BP with less adverse effect.
Key words hypertension ACEI efficacy and safety
血管紧张素转换酶抑制剂自问世以来，在心血管领域得到了广泛的应用。此类药物主要作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，因此降压治疗是最主要的适应证。从循证医学的角度来看，有大量的前瞻性的研究结果，证实了ACEI在高血压、冠心病、心力衰竭、糖尿病、肾脏保护等方面都起到了较好的作用，降低了心血管疾病的危险，减少了病人的死亡率 ［1～5］ ，而目前种类繁多的ACEI类药物在临床使用当中其疗效各有差异。本研究汇总了阜外医院临床药理中心自1996年以来所做的有关ACEI的多中心临床试验，就其本身的降压疗效及安全性方面进行回顾性分析，以期在临床应用中有参考意义。
1 临床资料
资料来自于1996年以来阜外医院临床药理中心负责牵头完成的以ACEI作为抗高血压观察用药的多中心临床试验，共纳入6个按随机平行对照的原则设计的临床试验，其中有5个为双盲法。共983例不拘男女、18～65岁的轻中度或Ⅰ～Ⅱ级高血压患者进入研究。入选时血压标准为SBP≤180mmHg/DBP95～115mmHg，服药方法位每日上午8～10时服药1次，每4周血压未达标时将药物剂量加倍，每2周随诊1次，询问病人咳嗽、咽不适等不良反应发生的情况。观察病人的坐立位血压、心率的变化情况以及服药前后电解质、咽不适等不良反应发生的情况。观察病人的坐立位血压、心率的变化情况以及服药前后电解质、肝肾功能、血糖和血尿酸等血生化指标的监测。其中一个117例组观察期为6周外，另5个试验均为10周观察期。在临床试验中，ACEI多作为参比用药，与血管紧张素受体拮抗剂做平行对照。包括的药物有:国产及进口赖诺普利、国产及进口依那普利、两组苯那普利、雷米普利。
统计分析:汇总结果资料以描述性统计方法进行分析。因材料取自于每一临床试验结果，其疗效及安全性指标数据均输入计算机，建立数据库，采用SPSS统计软件进行分析。
2 结果
6个试验共入选983人，完成观察948例，ACEI组总人数共528例，每一试验的单组人数为120～236例。年龄范围在46.3±6.4～54.4±7.4岁，平均体重69.3±8.7～76.4±9.4kg。患者入选时的基线血压值为149±12/100±5～157.5±13.6/102.5±5.9mmHg，以进口赖诺普利入选组基线值血压最高，而国产赖诺普利组最低。在ACEI的全部试验中，基线一般情况与对照组相比差异无显著性。疗效方面:总的治疗有效率在51%～78%，其中进口依那普利（n=59）组最低为51%，国产依那普利组最高为78%。在有效病例当中，两个赖诺普利组和苯那普利（n=117）组的显效比率略高于有效率，而其他组有效率比率更大。用药后血压下降的差值为进口赖诺普利14.4±15.3/12.3±7.1mmHg、国产赖诺普利18±10/14±5、进口依那普利14.8±13.1/9.7±5.8mmHg、国产依那普利16.2±16.8/12.9±9.3mmHg、苯那普利在两个试验组为15±13.8/10.7±7.5和15/11mmHg、雷米普利为11.8±14.0/9.5±6.5mmHg。服药后达到最大疗效的时间多为6～8周。在有效的病例当中，每日服用药物的均剂量为进口赖诺普利（10mg/片）组25.4mg，国产赖诺普利（10mg/片）组12.7mg，进口依那普利（10mg/片）组17.3mg，国产依那普利（10mg/片）组12.5mg，雷米普利（2.5mg/片）组4.4mg，苯那普利（10mg/片）组15.6mg。心率的变化在治疗前后各组差异均无显著性。有重要意义的实验室生化指标，除国产依那普利组血钾较前升高并差异有显著性外，其余无明显变化，一组苯那普利服药4周后血钾低于服药前，但无统计学意义。主要副作用咳嗽的发生率为4.5%～17.2%，本那普利组最低，国产赖诺普利组最高。其余不良反应包括恶心2例，踝部水肿2例，失眠困倦各1例，谷丙转氨酶升高超过80IUN共4例，没有严重不良反应退出的病例。
3 讨论
仅就本中心一系列按照GCP标准所做的多中心试验结果分析，其总的疗效在70%左右，与既往的资料相似 ［6］ 。但影响病人服用的最主要的不良反应咳嗽干咳等症状的发生率较高为4.5%～17.2%，最大的降压疗效在6～8周。因此在临床降压治疗当中，应考虑到病人的血压水平、合适的给药剂量及应使用的时间。目前普遍认为ACEI与利尿 剂合用是一很好的降压治疗组合，既能增加疗效，又可以抵消后者的低钾不良反应，在美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告（JNC7）中，认为如血压超过目标血压20/10mmHg以上，应考虑选用两种降压药作为初始用药，其中一种通常为噻嗪类利尿剂 ［7］ 。基于此建议目前有许多的ACEI+噻嗪类利尿剂的复方制剂正在临床观察当中。但从我们的汇总分析来看，仅有国产依那普利组血钾较前升高并差异有显著性，其余观察组基本无变化，甚至还有轻度降低。由于ACEI的升高血钾的作用有限，在越来越多的这两种药联合使用当中，仍需定期进行血钾监测，必要时给予对症处理。
尽管许多循证医学的证据证明了ACEI对心血管有益，但仍有人认为它的益处绝大多数是来源于它的降压结果，即首先使血压达标。从本分析来看，其降压效果及降压幅度不及钙离子拮抗剂，服药2周时的有效率仅30%左右，服药后达到稳态降压的时间较长，最大降压疗效在6～8周，因此，对于那些极高危的高血压患者或是高血压危象者，在初始用药时应予考虑。此外，在不良反应咳嗽等症状方面，ACEI类药物的发生率还是比较高，这多多少少影响了病人的服药顺从性。有的病人还会出现剧咳。从我们的临床经验来看，对于急性主动脉夹层和急性广泛大面积心梗的患者，在用此类药时应慎重。总而言之，长效血管紧张素转换酶抑制剂是一类有效的降压药物，除咳嗽外病人的耐受性较好。本组试验多为国产制剂，疗效与进口产品相似，药物价格适中，治疗成本低，适合于城乡众多的高血压患者使用。在JNC7中把ACEI作为心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防中风复发的强适应证 ［7］ 。
参考文献
1 Maschio O，Alberti D，Locatelli F，et al.Angiotensin-converting en-zyme inhibitors and kidney protection:the AIPRI trial.J Cardiovasc Pharmacol，1999，33Suppl1:s16-20.
2 Pfeffer MA，Hennekens CH When a question has an answer:rationale for our early termination of the HEART trial.Am J Cardiol，1995，75:1173-1175.
3 Juul-M⒐ller S，Willenheimer R，Holm J et al.Remipril reduces is-chaemia onlywhen blood pressure is lowered:results of the LORAMI tri-al.Eur Heart J，1999，20Suppl:93.
4 Pitt B，Chang P，Grossman W et al.Rationale，background，and design of the Randomized Angiotensin receptor antagonist-Angiotensin-convert-ing enzyme inhibitor Study.Am J Cardiol1996，78:1129-1131.
5 Mogensen CE，Neldan S，Tikkanen I et al.Randomised controlled trial of dual blockade of reninangiotensin system in patients with hypertension，microalbuminuria，and non-insulin dependent diabetes:the candesartan and lisinopril microabuminuria study.BMJ，2000，321:1440-1444.
6 刘力生，龚兰生，陈孟勤，等主编.高血压，北京:人民卫生出版社，2001，1138-1148.
7 Chobanian AV，Bakris GL，Black HR，et al.The seventh report of the joint national committee on prevention，Detection，Evaluation，and Treat-ment of high blood pressure.JAMA，2003，289:2560-2572.
（编辑青 山）
作者单位:100037中国医学科学院阜外心血管病医院临床药理中心