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【摘要】 目的 评价抗病毒药物利巴韦林（ribavirin）对严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）的疗效。 方法 对我院233例SARS病例进行回顾性研究，分析抗病毒药物利巴韦林对患者病情严重程度、病死率等参数的影响。 结果 应用利巴韦林可缩短发热时间，但对T淋巴细胞亚群无影响，不能降低糖皮质激素（简称激素）使用剂量和比例，不能减少重症及机械通气患者比例，不能降低住院费用及病死率。 结论 利巴韦林不能有效缓解SARS病情，不能降低病死率。
关键词 抗病毒药物 利巴韦林 SARS
Retrospective analysis of therapeutic effect of ribavirin on severe acute respiratory syndrome
Zhang Hongbo，Lin Jiangtao，Chen Xin，et al.
China-Japan Friendship Hospital，Beijing，100029.
【Abstract】 Objective To evaluate therapeutic effect of ribavirin on severe acute respiratory syndrome（SARS）.Methods Through retrospective survey of233patients，analysed the influence of ribavirin on hospitalization days，severity of disease，mortality，et al.Results Ribavirin has no distinct influence on the number of CD +3 ，CD +4 ，CD +8 T cell，hospitalization cost，severity of disease，the use and dosage of glucocorticoid，the use of mechanical venti-lation，absorption of lung X-ray，mortality of patients with SARS.Conclusion Ribavirin maybe reduce febrile course，has no distinct effect on outcome of patients with SARS.
Key words anti-virus medicine ribavirin SARS
SARS病毒是一种新型冠状病毒，可导致弥漫性肺泡损伤而发生急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。目前由于缺乏特异性抗SARS病毒药物，对SARS的治疗主要采取支持治疗和对症治疗。国内绝大多数病例应用了抗病毒药物，但其疗效一直存在争议。本文对我院233例SARS病例进行了回顾性分析，以明确所使用的抗病毒药物对SARS的疗效。
1 对象与方法
1.1 对象 患者全部为我院2003年5月8日～6月25日的住院的SARS患者。其中男115例，女118例;患者年龄13～86岁，平均42.8±18.5岁。病例诊断符合中华人民共和国卫生部5月3日制订的传染性非典型肺炎病例的临床诊断标准 ［1］ 。退热时间指自开始发热至体温低于摄氏37.3℃所需时间，胸部X线是否完全吸收以普通X线胸片或胸部CT为判定依据，资料中的T淋巴细胞亚群数以患者最低值计，住院费用以人民币（元）计，激素（甲基强的松龙）以mg计。
1.2 统计学方法 采用统计软件SAS6.12进行统计分析。
2 结果
2.1 抗病毒药对胸部X线是否完全吸收的影响见表1，应用抗病毒药与否对胸部X线是否完全吸收没有明显影响。
2.2 抗病毒药对病情及机械通气使用比例的影响见表2、3，抗病毒药组与未用抗病毒药组重症患者比例及使用机械通气的患者比例没有统计学差异。
表1 抗病毒药对胸部X线是否完全吸收的影响 （略）
注:χ 2 =0.0262，P=0.8715
表2 抗病毒药对病情的影响 （略）
注:χ 2 =0.2325，P=0.6296
表3 抗病毒药对是否使用机械通气的影响 （略）
注:χ 2 =0.7543，P=0.3851
2.3 抗病毒药对激素使用情况的影响见表4与表5，抗病毒药组与未用抗病毒药组应用激素的患者比例几乎相等（均接近70%），抗病毒药组激素的应用累计量较大。
表4 抗病毒药对是否应用糖皮质激素的影响 （略）
注:χ 2 =0.0012，P=0.9724
表5 抗病毒药对糖皮质激素应用累计量的影响 （略）
2.4 抗病毒药对住院费用的影响 见表6，抗病毒药组与未用抗病毒药组患者平均住院费用没有统计学差异。
表6 抗病毒药对住院费用的影响 （略）
2.5 抗病毒药对血T淋巴细胞亚群的影响 见表7，抗病毒药组与未用抗病毒药组患者血CD 3+ T、CD 4+ T、CD 8+ T淋巴细胞数目均无统计学差异。
表7 抗病毒药对血T淋巴细胞亚群数的影响（略）
2.6 抗病毒药对病死率的影响 见表8，抗病毒药组与未用抗病毒药组相比，病死率没有统计学差异。
表8 抗病毒药对病死率的影响（略）
注:χ 2 =0.058，P=0.8
3 讨论
SARS是一种传染性病毒性疾病，应进行早期的抗病毒治疗。事实上，国内的绝大多数病例也使用了利巴韦林、更昔洛韦、膦甲酸钠等抗病毒药物。更昔洛韦是阿昔洛韦的类似物，能竞争性抑制病毒DNA聚合酶并可结合到DNA中，对某些DNA病毒（如疱疹病毒）有抑制作用，尚未见用于RNA病毒感染治疗的报道。膦甲酸钠是含磷化合物，通过在焦磷酸结合位点抑制病毒DNA聚合酶而发挥抗病毒作用，可用于疱疹病毒感染的治疗，对HIV也有效。利巴韦林是广谱抗病毒药，能抑制RNA聚合酶活性，抑制病毒复制;体外试验表明，在生理浓度下可明显抑制病毒诱发的巨噬细胞的活化产物（如TNF-α、IL-1β）的产生;在很高浓度时才能抑制SARS病毒的活性 ［2］。利巴韦林浓度在3～10μg/ml时可抑制呼吸道合胞病毒与流感病毒;成人口服600mg利巴韦林可达到1.3μg/ml的峰浓度，静脉注射1000mg利巴韦林可达到24μg/ml峰浓度 ［3］ 。
SARS病毒是单股正链RNA病毒，理论上使用抗RNA病毒或广谱抗病毒药物应该有效。一般认为病毒复制期约持续1周，病毒血症期不超过2周，所以抗病毒治疗的疗程也不超过2周。尽管有体外的试验研究支持，但这些抗病毒药物的疗效并未受到肯定。
在香港，部分病人接受了利巴韦林加糖皮质激素的联合疗法。香港和加拿大有关利巴韦林治疗SARS的报道要么病例数太少，要么并非严格的病例对照研究，缺乏统计学的支持，不能确定利巴韦林的疗效 ［4～6］ 。我院应用抗病毒药物更昔洛韦者仅3例，其余皆为利巴韦林。故本文所说抗病毒药物实际指利巴韦林。
激素是治疗SARS尤其是重症病例的有效药物。我们的分析显示，利巴韦林治疗组与未用利巴韦林治疗组比较，使用激素的患者比例相近，但前者激素应用累计量较大，可能与本组患者重症病例较多（尽管统计学无差异）有关。关于SARS患者激素的应用，林江涛认为应用要及时，但不应过早、过量，忌将激素作为退热药用;患者症状（如喘憋、胸闷）短时间内急剧加重，胸片提示多发或大片阴影进展迅速，呈渗出性改变，是激素治疗的最佳指征 ［7］ 。
机械通气在SARS患者低氧血症的治疗中非常有价值。无创通气通过正压可以维持肺泡膨胀，减少肺泡的渗出，减轻炎症反应。利巴韦林治疗组与未用利巴韦林治疗组比较，使用机械通气的患者比例相似，说明利巴韦林不能有效避免或减少机械通气的应用，这与其不能减少重症患者比例相一致。
尽管SARS确切的发病机制尚不清楚，但免疫异常肯定存在。钟南山认为，SARS病毒侵入人体后进行复制，引起机体的异常免疫反应，由于机体免疫系统受到破坏，导致患者免疫缺陷，引起继发感染。建议将SARS病程分为3期:病毒复制期、免疫偏离期或免疫病理变化期、免疫缺陷期 ［8］ 。国家SARS防治紧急科技行动北京组的研究显示，SARS患者T细胞亚群计数在病程不同阶段的变化规律与临床大部分患者的自然病程相一致。提示SARS患者T细胞亚群计数与病情严重程度密切相关 ［9］ 。我们的分析显示，利巴韦林对患者T细胞亚群没有影响，提示利巴韦林不能有效纠正SARS患者的免疫异常，也就不能有效减轻患者病情严重程度。
患者的死亡主要是由于免疫反应导致肺损伤或ARDS，和（或）治疗过程中出现了严重的合并症，这可能不是通过抗病毒治疗所能解决的。
总之，我们认为，利巴韦林可能不能有效干预SARS的发病机制，无助于缓解SARS患者的病情，不能降低病死率。需要指出的是，我们的研究是回顾性的，若有可能，应进行前瞻性的病例对照研究。
参考文献
1 中华人民共和国卫生部.非典型肺炎病例的临床诊断标准，2003，5:3.
2 郭利民，徐道振.SARS的抗病毒治疗.中国医学论坛报（868），2003，7-10.
3 Cameron CE，Castro C.The mechanism of action of ribavirin:lethal mu-tagenesis of RNA virus genomes mediated by the viral RNA-dependent RNA polymerase.Curr Opin Infect Dis，2001，14:757-764.
4 Tsang KW，Ho PL，Ooi GC，et al.A cluster of cases of severe acute res-piratory syndrome in Hong Kong ［online］.N Engl J Med.Available:content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMoa030666v3（posted2003Mar31;accessed2003Apr15）.
5 Lee N，Hui D，Wu A，Chan P，et al.A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong［online］.N Engl J Med.Available: content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMoa030685v2（posted2003Apr7;accessed2003Apr15）.
6 Gideon Koren，Susan King，Sandra Knowles，et al.Ribavirin in the treat-ment of SARS:A new trick for an old drug?available:gkoren@sick-kids.ca
7 林江涛.传染性非典型肺炎治疗中糖皮质激素应用的几个问题.中华结核和呼吸杂志，2003，26（6）:326-327.
8 钟南山.SARS:现状与展望.中国医学论坛报SARS研究进展第4辑:12-13.
9 秦志强.SARS患者T细胞亚群计数与病情严重程度密切相关.中国医学论坛报SARS研究进展第4辑:2-3.
（编辑青 山）
作者单位:100029北京中日友好医院（△ 通讯作者）