下肢深静脉血栓形成的溶栓治疗

　　下肢深静脉血栓形成（DVT）是临床上常见的疾病，发病率呈逐年上升的趋势，主要发生在外科手术术中和术后的病人。发病因素包括肥胖、静脉血栓史、静脉曲张、凝血机制异常、糖尿病、口服避孕药、外伤、分娩等。DVT临床主要表现为下肢疼痛、肿胀、浅表静脉扩张、皮肤温度增高和低热，重者可发生股青肿，血栓脱落进入肺部可引起严重的并发症肺梗塞（PE）。
   
　　下肢深静脉血栓形成的治疗方法中，非手术疗法和外科取栓术占有很重要的地位。手术治疗适用于病程不超过48h或病情持续加重已出现股青肿征象者，而病程5～7天后血栓表面已有内皮细胞覆盖，取栓术难以奏效。另外，如手术取栓不完全，可引起不同程度的深静脉瓣膜功能不全。因此，临床多采用非手术治疗DVT，包括一般处理、抗凝疗法、祛聚疗法、溶栓疗法等。其中溶栓治疗对于血栓的溶解，血管再通发挥重要的作用。本文对DVT的溶栓治疗和溶栓剂疗效进行综述。

　　1 溶栓治疗概述
   
　　20世纪60年代，治疗髂-股静脉血栓形成多采用肝素全身给药的抗凝疗法，但仅仅应用抗凝治疗后仍有静脉瓣膜功能不全的高发生率，并最终发展为腿部的慢性静脉功能不全。到上个世纪80年代中期，随着溶栓药的广泛应用和不断研究，溶栓治疗成为重要的治疗方法，它可比较快速地溶解血栓，从而缓解急性血栓形成，保护静脉瓣膜功能，阻止长期的慢性静脉功能不全。溶栓药链激酶（SK）和抗凝药对DVT治疗的比较研究显示 ［1］，使用SK全身静脉给药患者的血栓开通率达到使用抗凝药患者的10倍，由此可见，溶栓治疗较抗凝治疗有明显的优势。
     
　　一般认为，DVT急性期是溶栓最佳时间，早期应用，足量用药是关键。因为血栓机化后水分流失带走了纤维蛋白酶原，从而使溶栓药疗效下降。但众多的临床经验都表明，在选择溶栓适应证时不必拘泥于传统的48～72h的病程时限，DVT病程超过3天，甚至长达数月者，进行溶栓治疗也有一定的疗效。其原因一方面可能在于静脉血栓形成后远程血液滞留形成继发血栓，可造成血栓形成时相上的非均一性，即在同一条肢体的静脉中存在着不同新鲜度的血栓;另一方面，在DVT病程较长者，由于长时间的静脉回流受阻引起肢体远程静脉高压，血管通透性增加，造成局部营养物质弥散，肢体营养性改变。通过溶栓治疗有助于营养物质的弥散从而改善肢体肿胀、酸胀乏力及皮肤营养性改变等症状。常采用传统经周围静脉点滴全身给药的溶栓治疗和经导管灌注溶栓术，后者通过介入方法进行溶栓治疗。另外，临床上已经认识到DVT与PE是同一疾病病理过程的不同临床表现，DVT的溶栓治疗对于减少血栓复发和PE发生有极其重要的意义。
     
　　近年对溶栓剂进行不断研发，由多采用尿激酶、链激酶，发展到重组组织纤溶酶原激活剂（rt-PA）、单链尿激酶纤溶酶原激活剂（scu-PA）、Reteplase（r-PA）、Tenecteplase（TNK-tPA）等新一代溶栓药，溶栓治疗的效果值得我们借鉴。
   
　　2 传统静脉给药溶栓治疗
   
　　传统的溶栓治疗方法经足背静脉或上臂肱静脉给药，以下是常用溶栓药的溶栓经验。
   
　　2.1 尿激酶（UK） 为国内应用最广泛的溶栓药物，用于DVT的溶栓治疗也最多。在生理条件下，除纤溶酶原外，没有其它底物，通过水解Arg-Val肽腱，将血液循环中大量存在的纤溶酶原激活为纤溶酶，进而由纤溶酶来降解血管中聚集凝结的血纤维蛋白。UK半衰期18～22min，降解纤维蛋白原和凝血因子的作用可持续到12～14h。UK虽然在国内常用，但溶栓治疗DVT的时机和剂量尚无定论 ［2］  ，溶栓期间和溶栓前后常规辅以抗凝、祛聚治疗。国外常用大剂量冲击突击疗法，25～50万U/h;国内常用10～50万U/d，溶于生理盐水中滴注，7～14天为1个疗程，总量100～500万U，多采用从患肢病变侧静脉滴入，临床痊愈率37.5%～75.5%，有效率85%左右。临床上应用尿激酶还发现 ［3］  ，当患者的监测指标凝血酶原时间（PT）下降到正常人的50%～70%时，患者的症状缓解更加明显，这一现象提示尿激酶的用量需要和PT测定值相关联。
   
　　2.2 链激酶（SK） 是国外常用的溶栓药，国内也应用SK和我国研制的重组链激酶（r-SK）对血管栓塞病人进行溶栓治疗。其作用机制为先与血液中的纤溶酶原结合成具有生物活性的化合物SK-纤溶酶原复合物，此复合物将未结合的纤溶酶原激活为纤溶酶，纤溶酶可促进纤维蛋白水解，从而使血栓溶解。国外给药方案为10～40万IU/h，静脉造影显示溶栓的开通率50%左右。经患肢足背静脉给药与经上臂肱静脉给药疗效相当。国内应用链激酶治疗DVT的报道较少，已有报道推荐首日给予25万IU，30min内滴完，再加75万IU/h于8～10h内缓慢滴注维持;以后每日100万IU，滴注10～12h，直至临床症状缓解。临床有效率66.7% ［4］  ，但有待于大宗的临床试验证实。另外，SK的出血发生率9.8%～17.6% ［5］  ，多为皮下出血，严重颅内出血极少。副作用还包括:过敏反应、胃肠道出血、脾破裂等 ［6］  。国外一项长达10年跟踪随访使用SK治疗的DVT患者，发现150名接受SK治疗的患者中有4人死于肺栓塞（PE），使用溶栓剂部分脱落的血栓可导致肺栓塞发生的危险值得注意 ［7］。
   
　　2.3 重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA） 基因工程重组纤溶酶原激活剂（rt-PA）与天然的t-PA相似但其本身对纤溶酶原激活作用很弱，而与血栓中的纤维素和与纤维素结合的血纤维蛋白溶酶原有高度亲和性，使后者降解为血纤维蛋白溶酶，从而溶解血栓，显示出溶栓的特异性。体外实验对于陈旧性血栓，rt-PA比尿激酶表现出溶栓速度更快一些 ［8］  ，但rt-PA对于DVT的全身静点溶栓治疗效果并不理想。德国一项大规模前瞻、随机、多中心临床试验做了具有代表性的研究评价 ［9］  :入组137名髂股深静脉血栓形成的患者，给予rt-PA20mg/h，4h/d，共持续4～7天，结果仅1/3血栓达到有意义的开通，26.5%患者出现不同程度出血副作用。国外资料报道rt-PA溶栓后再闭塞率高达26%～31%，主要原因是rt-PA溶栓后的血管虽然管腔通畅，可是内皮细胞和内膜下组织也随之剥离脱落，仅剩内弹力层，这就为继发性血栓的形成提供了病理基础;另外，rt-PA对血小板解聚无效 ［10］  ，故主张在溶栓治疗同时，必须配合小剂量肝素抗凝。
   
　　2.4 单链尿激酶纤溶酶原激活剂（scu-PA） 单链尿激酶（Pro-uk）是1979年发现的溶栓剂，是双链尿激酶的前体，又称尿激酶原，它在血浆中活性很低，只在到达血栓形成部位时，Pro-uk选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原变成纤溶酶，使血栓溶解，显示出溶解血栓的特异性。以往大量临床试验用尿激酶原溶栓治疗心肌梗死，证明其溶栓作用安全有效;治疗DVT的报道较少，方案:800.000IU（5mg）/h Pro-uk，静滴24h（120mg），给药12～24h后，血中测到纤维蛋白原、α 2 抗纤溶酶原、纤溶酶原出现下降，纤维蛋白降解产物开始增加，造影结果显示开通率为73.3%，溶栓后观察出血事件极少。可以说明尿激酶原是比较安全、有效的溶栓药物。
   
　　3 经导管灌注溶栓术（catheter-directed thrombosis）
   
　　不论是静脉给药溶栓还是手术摘除血栓，疗效均不十分理想。溶栓血管开通率为50%左右，虽然患者获得了短期和长期的较好疗效，但严重出血事件和肺栓塞也相对增加，医生们对于应用溶栓药存在顾虑 ［11］  。1994年，Semba和Dake ［12］  首次报道了通过导管溶栓治疗的临床试验，从此，导管灌注溶栓术成为国内外治疗DVT研究的热点。
   
　　经导管溶栓的特点是:可直接将溶栓剂大剂量注射到血栓部位，甚至血栓内部，提高局部溶栓药浓度，延长溶栓药与血栓作用时间，同时增加与血栓的作用面积，根据血管再通情况，决定是否保留导管鞘继续溶栓，因而血管的再通率较高，一般血栓的开通率在80%以上，并较好地可以保存静脉的瓣膜功能，阻止因梗阻带来的一系列的副作用。导管灌注溶栓术还可在局部应用溶栓剂的基础上实行血栓切除术;经动脉的导管溶栓治疗亦可使溶栓剂均匀到达各深浅静脉，保证远程小腿肌肉静脉丛及股深静脉、髂内静脉属支的药物浓度;必要时静脉球囊扩张和支架植入须开展，也可提高开通率和预后。但这种治疗需要医院配备先进的介入检查、治疗仪器。
   
　　3.1 常用溶栓药 1999年完成的一项287名患者参加的临床试验 ［13］  ，使用尿激酶经导管注入肢体内，血管开通率Ⅲ+Ⅱ级达83%，其中31%Ⅲ级，52%Ⅱ级。急性DVT的患者中34%可达到Ⅲ级，慢性DVT患者19%达到Ⅲ级，共有11%患者有出血副作用，主要是穿刺部位的出血，1%出现肺栓塞。由此可见，尿激酶在经导管灌注的溶栓治疗是安全和有效的。其它一些临床试验对现有溶栓药进行了应用研究表明:尿激酶、rt-PA的溶栓效果略高于链激酶，其中 rt-PA在溶栓的早期就显现有效的开通效果，30min后，rt-PA和尿激酶的溶栓效果趋于相似 ［14～15］  。
   
　　3.2 rPA（reteplase） 一种新的重组纤溶酶原激活剂，1996年美国FDA批准上市，半衰期较rt-PA长，约15min。rPA对经导管灌注溶栓治疗:1.0U/h和0.5U/h，时间0.3～84h（平均29h），有92%的患者获得了溶栓成功，显示比rt-PA稍好的开通率 ［16］  。研究者认为:Reteplase对急性和慢性DVT的治疗是安全有效的，但需要做更多的临床试验证明。

　　3.3 TNK-tPA也是tPA的突变体，2000年6月获得美国FDA批准用于溶栓治疗。其半衰期可达25min，可单次静脉推注 ［17］  。在已有的临床试验中 ［18］  ，溶栓剂量是0.25mg/h和0.50mg/h，用药时间为30±13h，83.3%的患肢获得了部分或完全的血栓开通。溶栓后患者纤维蛋白原平均水平下降了23%。治疗后20个月的观察，7.3%出现轻微的出血副作用。严重出血副作用占1.8%。应该说，TNK-tPA的溶栓治疗效果相当不错。
     
　　近年来国内对四肢血管血栓形成的介入溶栓开展较快，取得了很好的溶栓效果。常用的溶栓药是尿激酶，通常经导管注射UK20万U/次+生理盐水100ml，一次总用量为80～150万U，平均100万U，第2天后的溶栓剂量重复上述给药方案，采用中小剂量持续经导管灌注，直至血栓溶解，总量可达400～450万U，宜间歇注射比较安全，以减少血栓脱落及减少局部出血。在进行溶栓治疗前植入下腔静脉滤过器相当必要，可有效防止肺静脉栓塞的发生。对于部分时间相当长的陈旧性血栓（大于3周）不能开通，可以通过导管结合球囊扩张术（PTA）以压碎血栓，或植入内支架以取得更好的开通效果。
     
　　由于需要先进的仪器设备，经导管灌注溶栓治疗方法的广泛应用受到限制。但这种方法治疗DVT血栓开通率较高，局部用药也使溶栓剂对全身血液系统的影响减少，PE的发生率相对下降，相对于抗凝治疗，明显提高了患者的生活质量，减少并发症的发生，是值得推广的治疗方法。

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　　（收稿日期:2004-04-03）

　　作者单位:300402天津天士力集团生物技术和生物制品研发中心（ ˇ 通讯作者） 

　　（编辑青 山）