维生素D受体基因多态性与运动能力

　　【摘要】 近年的研究表明，维生素D受体（VDR）基因的多态性不仅与个体骨密度（BMD）和钙的代谢相关，而且与个体的运动倾向和运动能力存在关联。进一步的研究将有助于加深对骨质疏松症的认识，并为运动员的科学选材提供依据。 

　　环境是运动员成长的一个重要因素。环境因素包括优质的食品、科学的训练和先进的器械。如对同卵双胞胎的研究发现，双胞胎之间一生中认知能力非常接近，而运动水平则无关联，提示环境因素比遗传因素对决定个体的运动倾向更为重要。环境因素和机体的活动在一生中时刻发生变化，机体不断调整基因的表达，以使肌肉和骨骼适应速度运动或力量运动的需要。在外力作用下，骨小梁的方向逐渐与外力作用相一致，从而使得骨强度增加。
   
　　另一方面，位于生命起始点的基因同样起着重要的作用。基因的差异直接导致了机体组织表型的不同，特别是对肌肉骨骼的影响则更是与运动能力密切相关。因而，运动能力相关的基因日益受到人们的关注。这些基因来源于对优秀运动员的基因型的调查，至今尚未明确对人体运动能力有特异影响的基因。从理论上讲，机体的运动与机体的代谢率有关，因此根据与机体代谢率有关的基因或许可推测个体活动的倾向。按照这一假设，近年的研究提示，ACE（血管紧张素转换酶，angiotensin-converting enzyme，或称激肽酶Ⅱ，kininaseⅡ）基因可能直接与人的运动能力有关 ［1，2］  。ACE基因有DD、ID和Ⅱ三种基因型（Ⅰ为内含子的嵌入，insertion;D为内含子的缺如，deletion）。总体说来，在对单项体育运动中杰出运动员的研究中证实，I等位基因与D等位基因分别与运动耐力和运动力量相关 ［1，2］  。

　　另一方面，机体的发育和骨健康状况也会影响机体的活动。因此，根据与骨骼和肌肉生长、发育有关的基因也可能推测个体活动的水平。与肌肉和骨骼生长、发育密切相关的基因主要有性激素受体基因、维生素D受体（VDR）基因和胶原蛋白Ⅰ基因等 ［3］  。本文主要介绍VDR基因与运动能力的关系。
   
　　1 维生素D受体基因的多态性
   
　　VDR基因位于12q13，由9个外显子和8个内含子组成。其3’末端存在多态现象。有多个限制性内切酶酶切位点，其中常见的是:BsmI、ApaI、TaqI和FokI4种，依次位于第8内含子、第9外显子和转录起始位点。一般用b、a、t、f表示存在这4种内切酶的多态性位点，用B、A、T、F表示缺乏这4种内切酶的多态性位点。VDR基因cDNA全长约4，605个碱基对，包括一段115bp非编码的前导序列，一段1，281bp的可读序列以及一段3，209bp的3’端非编码序列，在poly（A）尾巴上游25-27bp处有两段多聚腺苷酸信号AATAAA，根据其核苷酸序列和由此推断它所编码的氨基酸顺序来分析，它和其他类固醇激素（如雌激素、糖皮质激素）和甲状腺受体基因有许多相似之处。由于VDR基因是一个比较大的基因，其与疾病的关系机理目前还不清楚，就与骨组织的关系而言，可能是其通过影响其他激素受体的活性而间接影响骨代谢 ［4］  。

　　2 骨密度与骨强度的关系
   
　　骨强度与骨密度（bone mineral density，BMD）和骨的结构关系密切。按照目前的测量方法，骨密度是指测量部位的骨矿含量（bone mineral content，BMC）除以扫描区域矢状面的面积（二维的测量方法），而骨骼的厚度无法校正，即测出的为面积骨密度（area BMD），而非骨的真实密度。所以测量出的骨密度受骨的真实密度和骨厚度的双重影响，但是在生长期，骨的材料特性也即骨的真实密度是没有变化的 ［5］  ，因而测量出的骨密度更多的是受骨厚度即骨体积的影响。事实上，人一生中进行的锻炼似乎对骨体积、面积和直径影响较大，而对骨密度影响甚微。因而，骨密度作为反映骨强度的一个指标，可以很好地反映运动对骨骼的影响。近年来提出的骨质量（bone quality）这一概念是反映骨强度的较全面而准确的指标。它主要指骨骼的结构、矿化、有机基质和损坏情况。若这一指标能得到广泛应用，必将对骨强度的研究起到积极的作用。

　　3 VDR基因多态性与钙代谢
   
　　VDR基因多态性通过调节1，25（OH） 2 D 3 活性和钙的动态平衡影响钙的代谢。1，25（OH） 2 D 3 的作用主要为:（1）促进肠道钙、磷吸收;（2）促进肾小管对钙、磷的重吸收;（3）对骨钙动员和骨盐沉积有作用，一方面促进钙、磷的吸收，增加血钙、血磷含量，刺激成骨细胞的活动，从而促进骨盐沉积和骨的形成。另一方面，当血钙浓度降低时，又能提高破骨细胞的活性，动员骨钙入血，使血钙浓度升高。
   
　　1，25（OH） 2 D 3 的作用模式与其他类固醇激素相似，均需与细胞内的受体蛋白结合而发挥生理作用。许多研究已经表明VDR基因型对其有重要的影响。VDR与1，25（OH） 2 D 3 具有相当大的结合亲和力，同时与维生素D反应物（VDREs）结合。VDR必须有RXR蛋白质和其他涉及转录的蛋白质存在才能发挥作用。VDR-RXR二聚物激活1，25（OH） 2 D 3 配体的转录，形成VDR激素激活区域，促进VDR与RXR形成更强的二聚物，导致配体与VDREs更紧密地结合。同时，受体与1，25（OH） 2 D 3 结合后.配体结合区域磷酸化，随之激活转录过程，并与转录因子反应，进行基因表达。另外，对一些疾病如肾衰、特发性高钙血症、甲状旁腺功能亢进等的研究表明，1，25（OH） 2 D 3 与VDR基因型之间有相关关系。Wishart对高加索绝经前期健康妇女研究表明，VDR基因多态性与血清1，25（OH） 2 D 3 水平、食物钙摄取量一样，均是影响肠道钙吸收的独立因素。其中基因型bb和高水平的血清1，25（OH） 2 D 3 促进肠道钙吸收 ［6］  。VDR基因在机体钙的动态平衡中起着重要的作用，不同的VDR基因型决定了机体对所摄入的钙和维生素D的不同反应，从而决定饮食中钙摄入的实际效用。

　　4 VDR基因多态性与运动能力
   
　　我们知道骨量和骨密度取决于足够的性激素、营养物质和骨负荷。健康男性的雄性激素可维持终生;但女性绝经后随着雌激素的丧失，骨转化和骨丢失增加。其机制从理论上分析，应该与VDR基因和胶原蛋白I基因等有关。然而，综合文献报道的结果，VDR基因型与BMD的关系并不很一致，甚至有相矛盾的报道 ［7～11］  。特别是VDR BsmI基因型与BMD的关系更是众说纷纭。
   
　　1992年，Morrison等 ［6］  根据对高加索人群的研究首次提出了VDR基因型与骨钙素相关的概念。1994年，又通过实验证明VDR基因多态性与BMD密切相关，且可占遗传因素的75%左右 ［8］  。其研究结果显示bb基因型者比BB基因型者的BMD要高出15%左右;在发生椎骨骨折的发病年龄上，bb基因型的人可能比BB基因型的人晚10年左右，这就提示了VDR基因型预测BMD的可能性。在这之后，有关VDR基因型预测BMD的研究很多，但结果各异。在我国人群中，VDR基因型以bb型最多，约占总基因型的80%～90%，Bb型次之，BB型最少。但是VDR基因型与BMD的关系却并不那么明确 ［9～10］  。Tokita等 ［11］  对日本人的研究发现BB基因型仅占1%，但其与BMD的关系却Morrison的研究结果一致。另外，Lim等 ［12］  对朝鲜人的研究却未发现VDR基因型与BMD之间存在关联。
   
　　Fok I酶切位点位于VDR基因的转录起始位置，对基因的翻译表达可能有较大的影响。最近有报道称VDR基因Ff基因型的个体的髋骨和椎骨的BMD最高，而同时检测的VDR基因的ApaI，BsmI及TagI多态性却与此无关 ［13］。但是，Nakamura等 ［14］  对44名经过严格训练的日本男性运动员及与之年龄匹配的44名男性非运动员进行了横断面研究，调查他们VDR基因FokI多态性与腰椎及股骨颈BMD的关系。从VDR基因型上分析，仅有FF基因型的运动员较对照组有显著的椎骨体积差异，且其与对照组的骨密度和骨量的差异也较Ff基因型明显。所以，FF基因型与BMD有明显关联，FF基因型的人在同样骨负荷下更易建立起坚固的骨质结构。而总体来说，运动员组在腰椎及股骨颈处的骨矿含量较对照组有显著差异，说明基因—环境的相互作用对骨强度有着重要的影响。
   
　　出现以上的研究差异，其原因可能是没有考虑:（1）VDR基因型对运动倾向的影响（力量运动型和技巧运动型）;（2）VDR基因型和平时运动水平对骨密度的共同作用;（3）种族差异对VDR基因型的影响;（4）VDR基因的哪一片断对骨强度存在主要作用。此外，我们也注意到，骨强度可能不是受单独某一基因调节，而是许多基因共同调节。尽管目前的研究结果差异很大，但是我们相信，随着研究的深入和技术的改进，人们对VDR基因多态性与骨密度关系的认识将会越来越清楚，这也将为科学选材提供一个很好的依据。

　　参考文献
    
　　1 Myerson S，Hemingway H，Budget R，et al.Human angiotensin I-converting enzyme gene and endurance performance.J Appl Physiol，1999，87:1313-1316.
   
　　2 Woods D，Hickman M，Jamshidi Y，et al.Elite swimmers and the D allele of the ACE I/D polymorphism.Hum Genet，2001，108:230-232.
   
　　3 Brown MA，Haughton MA，Grant SF，et al.Genetic control of bone density and turnover:role of the collagen1alpha1，estrogen receptor，and vitamin D receptor genes.J Bone Miner Res，2001;16（4）:758-764.
   
　　4 郝云玲.维生素D及其受体基因多态性与内分泌疾病的关系.国外医学·内分泌学分册，2002，22（3）:196-198.
   
　　5 段云波.骨量，骨大小，骨密度和骨结构.中国骨质疏松杂志，2002;6（2）:64-72.
   
　　6 Wishart JM，Horowitz M，Need AG，et al.Relations between calcium intake，calcitriol，polymorphisms of the vitamin D receptor gene，and calcium absorotion in premenopausal women.Am J Clin Nutr，1997，65:798.
   
　　7 Morrison NA，Yeoman R，Kelly PJ，et al.Contribution of transacting factor alleles to normal physiological variability:vitamin D receptor gene polymorphism and circulating osteocalcin.Proc Natl Acad Sci USA，1992，89:6665-6669.
   
　　8 Morrison NA，Chengqi J，Tokita A，et al.Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles.Nature，1994，367:284-287.
   
　　9 陈训华，杨淑芹，梁雅香，等.维生素D受体基因型与骨密度.中国骨伤，2001，14（9）:531-532.
   
　　10 缪应新，朱汉民，朱晓颖，等.上海地区汉人维生素D受体基因多态性与骨密度关系的初步分析.中国骨质疏松杂志，2002，8（1）:20-22.
   
　　11 Tokita A，Watanabe T，Miura Y，et al.Vitamin D receptor gene RFˉPL and bone mineral density in Japanese.Bone，1995，16（suppl1）:17 -19.
   
　　12 Lim SK，Park YS，Park JM，et al.Lack of association between vitaˉmin D receptor genotype and osteoporosis in Koreans.J Clim Endocrinol Metab，1995，80:3677-3681.
   
　　13 Zofkova I，Hill M，Zajickova K.Dehydroepiandrosterone status in postmenopausal women is determined by the gene for the vitamin D reˉceptor.Horm Metab Res，2002，34（3）:127-131.
   
　　14 Nakamura O，Ishii T，Ando Y，et al.Potential role of vitamin D reˉceptor gene polymorphism in determining bone phenotype in young male athletes.J Appl Physiol，2002，93（6）:1973-1979.
    
　　（收稿日期:2004-04-09） 

　　作者单位:200433上海第二军医大学军队卫生学教研室（ 通讯作者） 

　　（编辑黄 河）