重组人白细胞介素-11治疗恶性血液病化疗后血小板减少症

　　【摘要】 目的  探讨重组人白细胞介素-11（rhIL-11）对恶性血液病化疗后血小板减少症的疗效。 方法  恶性血液病病人62例，化疗后血小板减少。随机分成2组，治疗组32例，应用rhIL-1150μg/kg，皮下注射，每日1次，14天为1个疗程，若2次血小板计数恢复至100×10 9 /L水平可缩短疗程。对照组30例，不用rhIL-11，待血小板自行恢复。两组采用相同支持疗法。观察血小板计数及不良反应发生情况。 结果  在治疗的第4天和第8天，rhIL-11治疗组血小板计数分别为（72.12±52.27）×10 9 /L和（130.92±99.41）×10 9 /L;均高于对照组（42.22±26.50）×10 9 /L和（74.17±50.67）×10 9 /L;且能减少血小板输注次数，缩短血小板低谷持续时间，与对照组相比差异有显著性。 结论  rhIL-11对恶性血液病化疗后血小板减少症有明显治疗效果。
    
　　关键词  重组人白细胞介素-11 恶性血液病 化疗后血小板减少症
          
　　Using rhIL-11to treat chemotherapy-induced thrombocytopenia of hematological malignancy
     
　　Cheng Yimin，Hu Junpei
    
　　Department of Hematology，the Ninth People's Hospital，Shanghai Second Medical University，Shanghai200011.

　　【Abstract】 Objective To study the effect of rhIL-11in treating chemotherapy-induced thrombocytopenia of hematological malignancy.Methods Six-two patients with hematological malignancy had chemotherapy-induced thrombocytopenia were divided into two groups randomly，treatment group and control group.Treatment group（n=32）were given by IL-1150μg/kg，ih，qd for14d or stop when platelet counts recovery to more than100×10 9 /L twice.Control group（n=30），wait for platelet counts recovery spontaneously.Two groups were given the same supporting treatment.Their serial changes in platelet count and side effects were recorded.Results Mean platelet counts of treat-ment group are both higher than that of control group，at the forth day and the eighth day after therapy.At the same time，using rhIL-11can decrease the need of platelet infusion and shorten the average thrombocytopenia period.All the above values significantly different with control group.Conclusion IL-11have significant effect in treating chemotherapy-induced thrombocytopenia of hematological malignancy.
   
　　Key words recombinant human interluken-11 hematological malignancy chemotherapy-induced thrombo-cytopenia（CIP）
      
　　白细胞介素-11（interleukin-11，IL-11）是一种促血小板生长因子，可促进骨髓内造血祖细胞增殖，诱导巨核细胞和血小板生成，从而增加外周血小板数目。适用于防治严重血小板减少症及实体瘤、非髓性白血病患者骨髓抑制引起的严重血小板减少。我科于2003年10月～2004年5月应用rhIL-11治疗恶性血液病化疗后血小板减少症32例，观察血小板的恢复，并与未应用IL-11的恶性血液病化疗后血小板减少症30例患者进行对比研究，旨在评价IL-11治疗血小板减少症的疗效，现将结果报道如下。

　　1 对象和方法
    
　　1.1 病例选择 所有病例均为2003年10月～2004年5月在我院住院治疗的恶性血液病患者，均经细胞学或病理证实。诊断标准符合张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》 ［1］ ，肝、肾功能正常，预计生存期在3个月以上，化疗前查血常规，血小板均大于80×10 9 /L。全组共62例，按入院时间顺序将62例病人随机分为IL-11治疗组和对照组。治疗组32例，男16例，女16例，年龄（46±10）岁，化疗后最低血小板计数为（40.19±12.13）×10 9 /L。其中淋巴瘤25例，多发性骨髓瘤3例，急性淋巴细胞性白血病4例。对照组30例，男17例，女13例，年龄（43±9）岁，化疗后最低血小板计数为（42.20±17.14）×10 9 /L。其中淋巴瘤26例，多发性骨髓瘤2例，急性淋巴细胞性白血病2例。两组病人的性别、年龄、化疗后最低血小板计数及病种分布无明显差异（P>0.05），有可比性。

　　1.2 治疗方法

    　1.2.1 化疗方案 为客观评价rhIL-11对化疗后血小板减少症的治疗作用，要求所有疾病根据疾病种类采用相应的化疗方案，主要有以下几种:（1）非霍奇金淋巴瘤:CHOP或加博莱霉素、VP16;（2）多发性骨髓瘤:M 2 ;（3）急性淋巴细胞性白血病:DVP或加L-门冬酰胺、VP16/VM26
   
　　1.2.2 rhIL-11用法及用量 在化疗结束后，当血小板小于50×10 9 /L时，IL-11治疗组应用rhIL-11（山东齐鲁制药生产的注射用重组白细胞介素-11，商品名巨和粒，批准文号:国药准字Z10960009，每支3mg），50μg/kg，每日1次，皮下注射，10天为1疗程，若2次血小板计数恢复至100×10 9 /L水平可缩短疗程。实际rhIL-11疗程4～10天，平均6.2天。对照组待血小板自行恢复。两组采用基础支持治疗相同，即当血小板小于20×10 9 /L，予以输注单采血小板支持;若同时有白细胞减少症，则合并使用粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）;并可根据病情酌情输血浆。
   
　　1.3 观察指标 观察血小板计数变化，要求开始治疗后每隔4天查1次血常规;每日观察临床症状、体征，记录水肿、乏力、注射部位局部疼痛、关节肌肉疼痛、头痛、头晕和心悸等情况;治疗前后复查肝、肾功能。
   
　　1.4 统计学分析 血液学数据以均数±标准差（ˉx±s）表示;两组间数据比较采用t检验。

　　2 结果
    
　　2.1 两组治疗前后血小板计数比较 见表1。治疗组经IL-11治疗后第4天、第8天血小板计数较对照组明显升高，差异有显著性（P<0.01）。
    
　　表1 两组治疗前、治疗后第4天、第8天血小板计数比较 （略）
    
　　2.2 治疗过程中输血小板次数和血小板低谷值持续时间与对照组比较差异有显著性（P<0.01）。见表2。
    
　　表2 两组输血小板次数和血小板低谷值持续时间的比较略

  　  2.3 不良反应 两组可评价不良反应共32例。有1例出现急性肺水肿症状，即予停药，经抗心衰治疗后好转。其他不良反应与国外报道相似 ［2］ ，包括水肿、乏力、注射部位局部疼痛、关节肌肉疼痛、头痛、头晕和心悸，但均比较轻微，不需特殊处理，患者耐受性良好，停药后症状均消失。未发现有肝、肾功能的异常。
    
　　3 讨论
    
　　恶性血液病的治疗效果往往与化疗强度有关，但在提 高疗效的同时副作用也相应增加，血细胞减少就是一个常见的问题。近年来由于rhG-CSF和rhGM-CSF在临床的广泛应用减少了粒细胞下降引起的并发症，急、慢性血小板减少成为影响化疗方案和剂量的主要因素 ［3］ 。
   
　　本文临床试验结果显示:rhIL-11能显著改善化疗后血小板减少症，使血小板低谷持续时间缩短，输血小板次数减少，与对照组相比差异显著，rhIL-11能刺激血小板增生，促进血小板数量的恢复，有效治疗化疗后血小板减少症 ［4］ ，提高患者对化疗强度的耐受性。因此，IL-11将与G-CSF、EPO一起成为临床用于化疗后出血、感染、贫血三大并发症的重要治疗手段。在此之前，临床对于化疗等各种原因引起的血小板减少症多采取输注血小板的方法。但血小板输注不良反应多，如发热、感染性疾病、产生抗体等，而且血小板来源紧张，价格昂贵。作为目前唯一安全有效的血小板生长因子，IL-11是一种由骨髓基质细胞产生的造血生长因子。1997年美国Genetics Institute（GI）公司利用基因重组技术获得与人体IL-11具有相同活性的重组白细胞介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11），并获得FDA批准在美国上市。目前国内rhIL-11已有多家公司生产，以供需求。本次临床试验即采用国产rhIL-11，有显著疗效，且副作用轻微，停药后症状可消失。
   
　　综上所述，rhIL-11对化疗后血小板减少症有明显治疗效果。对病人应用rhIL-11可加快血小板恢复，这不仅可降低或避免因血小板减少而致的出血，减少单采的血小板输注，并且可以因血小板及时恢复正常而不影响下一疗程的治疗，甚至因有rhIL-11的“保护”而增加化疗强度以提高化疗效果。
     
　　参考文献
    
　　1 张之南.血液病的诊断及疗效标准，第2版.北京:科学技术出版社，1998，184-214.

    　2 John W，Smith H.Tolerability and side-effect profile of rhIL-11.On-cology，2000，14（9）:41-47.

    　3 Tepler I，Elias L，Smith JW2nd et al.A randomized placebo-controlled trial of recombinant human interleukin-11in cancer patients with se-vere thrombocytopenia due to chemotherapy.Blood，1996，87（9）:3607-3614.

   　 4 Isaacs C，Robert NJ，Bailey EA，et al.Randomized placebo-controlled study of recombinant human interleukin-11to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with breast cancer receiving dose-intensive cyclophosphamide and doxorubicin.J Clin Oncol，1997，15:3368-3377.     

　　作者单位:200011上海第二医科大学附属第九人民医院血液科

　　（收稿日期:2004-08-30） （编辑黄 杰）