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【摘要】 目的 观察奥沙利铂、甲酰四氢叶酸钙和氟尿嘧啶三药联合化疗对晚期胃癌的临床效果和毒副作用。方法 入选34例患者，奥沙利铂130mg/m 2 静脉滴注2h，第1天;甲酰四氢叶酸钙200mg/m 2 静脉滴注2h，随后氟尿嘧啶500mg/m 2 静脉滴注6h以上，第2～6天。结果 总有效率为44.1%（15/34），生活质量改善35.3%（12/34），毒副作用以消化道反应，外周神经系统毒性和骨髓抑制为主，但多为Ⅰ～Ⅱ度。结论 奥沙利铂、甲酰四氢叶酸钙和氟尿嘧啶联合化疗对晚期胃癌疗效肯定，毒副作用轻，且能较好地改善患者的生活质量，值得临床推广应用。
关键词 胃肿瘤 奥沙利铂 甲酰四氢叶酸钙 氟尿嘧啶
Clinical observation of oxaliplatin in combination with
Calcium folinate/5-fluorouracil in treatment of advanced/metastatic gastric cancer
Jiang Xiaomeng，Xu Feng，Li Yan，et al.
Department of Digestion，Second Affiliated Hospital of SoochowUniversity215004.
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy and satety of an oxaliplatin（L-OHP），calcium foliˉnate（CF）and5-fluorouracil（5-FU）combination chemotherapy in advanced/metastatic gastric cancer.Methods 34patients with advanced/metastatic gastric cancer were received L-OHP130mg/m 2 （2-hour intravenous infusion）on day1and CF200mg/m 2 （2-hour intravenous infusion）followed by5-FU500mg/m 2 （6-hour intravenous infuˉsion）from day2to day6，repeated every3weeks.Results Overall response rate was44.2%（15/34），Quality of life was improved by the rate of35.3%（12/34），the main adverse effects were digestive tract response（52.9%），peripheral neuropathy toxicity（38.2%）and bone marrow suppression（32.3%），most of which belong to WHO gradeⅠ～Ⅱ.Conclusion This L-OHP/CF/5-FU regimen shows good efficacy，well-improved life quality and an acceptable safety profile in advanced/metastatic patients.
Key words stomach neoplasms oxaliplatin calcium folinate 5-fluorouracil
奥沙利铂（L-OHP）是继顺铂和卡铂之后第三代铂类化疗药物，具有抗癌活性高，抗瘤谱广，毒副作用轻等特点。有研究已证实，L-OHP单独或联合甲酰四氢叶酸钙（CF）及5-氟尿嘧啶（5-FU）治疗进展及转移大肠癌疗效确切，其在治疗中晚期胃癌和复发性胃癌中的效果如何报道较少。本研究采用L-OHP联合CF和5-FU治疗晚期胃癌和复发性胃癌34例，观察其疗效和毒副作用，评价其临床应用价值。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象 选择2001年9月～2004年9月在苏州大学附属第二医院消化科和北京冶金医院内科住院的晚期胃癌患者。男25例，女9例，男女之比为2.8:1;年龄29～74岁，平均年龄55.3岁;病变部位:胃窦癌21例，胃体癌8例，胃底贲门癌5例;病理类型:低分化腺癌14例，中分化腺癌9例，粘液腺癌5例，印戒细胞癌3例，未分化癌2例，腺鳞癌1例;未切除原发灶者23例（未手术18例，故息手术5例），原发灶根治切除术后复发转移不能切除者11例;有腹腔或淋巴结转移者24例，肝转移者9例，左锁骨上淋巴结转移者3例，骨转移者3例，胰腺浸润2例。
所有患者均经病理学证实（胃镜标本或手术后标本），有可测量病灶，螺旋CT上测得肿块直径≥5cm，Karnofsky评分>50，预计生存期大于3个月，无明显化疗禁忌证及外周感觉神经疾病。治疗前均停止其他化疗4周以上。
1.2 给药方法 L-OHP注射液（江苏恒瑞医药公司产品，商品名艾恒）130mg/m 2 静脉滴注2h，第1天;CF（江苏恒瑞医药公司产品，商品名同奥）200mg/m 2 静脉滴注2h，随后5-FU（南通精华制药有限公司）500mg/m 2 静脉滴注6h以上，第2～6天。每4周重复1个疗程，每个患者至少3周期，直至病情进展或出现严重毒副作用。
1.3 观察项目 化疗前后进行体格检查，查血常规、肝肾功能、CEA、TSGF，心电图，化疗3周期后复查B超、CT或纤维胃镜、测量同一肿瘤病灶大小变化;化疗后详细观察、记录消化系统反应、神经系统毒性、脱发等毒副作用发生情况。
1.4 评定标准 3周期后评价疗效。疗效按WHO实体瘤疗效评定标准:完全缓解（CR）:肿瘤完全消失，持续4周以上;部分缓解（PR）:肿瘤缩小≥50%，持续4周以上;无变化（NC）:肿瘤缩小<25%或增大<25%，持续4周以上;进展（PD）:出现新病灶或原发灶增大≥25%。CR+PR为有效;生活质量根据Karnofsky评分评估，以治疗后较治疗前增加>10分者为改善，减少>10分者为下降，变化<10分者为稳定;毒副作用按WHO抗癌药物毒副作用分度标准 ［1］ 分为0～Ⅳ度评价。
2 结果
2.1 疗效 34例入选患者共完成化疗139周期，平均疗程4.1个周期，均能进行疗效评价。34例中CR0例，PR15例，总有效率（CR+PR）44.1%（15/34），NC13例，PD6例。有3例患者化疗后接受手术治疗。
2.2 生活质量 从Karnofsky评分变化来看，全组用药后生活质量改善12例（35.3%），稳定16例（47.1%），下降仅6例（17.6%）。值得注意的是，3例伴转移性骨痛者，用药后有2例疼痛缓解，1例伴大量腹水者，用药后腹水消退。
2.3 毒副作用 主要不良反应为消化道反应52.9%（18/34），主要表现为恶心呕吐，多为Ⅰ～Ⅱ度，无Ⅲ度以上恶心呕吐，有4例出现Ⅰ度腹泻。其次为外周感觉神经毒性38.2%（13/34），主要表现为指（趾）端麻木感觉异常，遇冷加重，多为Ⅰ～Ⅱ度，无Ⅲ度以上神经系统损害，停药后可缓解;骨髓抑制为32.3%（11/34），主要为白细胞减少和血小板减少，多为Ⅰ～Ⅱ度，仅1例出现Ⅲ度白细胞减少;其他有1例出现Ⅱ度ALT升高，未发现心脏和肾脏毒性，无化疗相关死亡病例。
3 讨论
胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤，早期胃癌手术切除率高，预后好，而进展期胃癌手术效果差，5年生存率5%～10%，化疗是主要的治疗手段，但目前还没有公认的规范化标准治疗方案。传统化疗方案如FM、UFTM、ELF等对中晚期胃癌有一定疗效，但临床验证报告逐渐减少，联合用药的新趋势是5-FU联合铂类药物。
5-FU是治疗消化道肿瘤的常用药物，至今已被应用40余年。它在体内先转变为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸（5-FDUMP），后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TS），阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成，还可通过阻止尿嘧啶和乳清酸渗入RNA，达到抑制RNA合成的目的。它是一种细胞周期特异性药物，主要抑制S期细胞。5-FU单药治疗晚期胃癌有效率约为20%。如果外源性供给大剂量CF，CF可促使5-FU的代谢产物5-FDUMP与TS共价结合成牢固稳定的三元复合物，从而大大加强5-FU的抗肿瘤作用，有效率可达到22%～48%。
L-OHP是细胞周期非特异性药物，作为新一代铂类衍生物，其中央铂原子被草酸和1，2-二氨环己烷包围，呈反式构象，是一个立体异构体。与其他铂类衍生物一样，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制，抑制肿瘤细胞的增值 ［2］ 。本品与DNA结合迅速，最多需15min，而顺铂与DNA的结合则要数十小时。虽然作用位点与顺铂、卡铂一致，但形成的复合物作用强，并且与卡铂、顺铂无交叉耐药，因此对顺铂、卡铂耐 药的病例用L-OHP治疗，仍可得到较好的疗效。
L-OHP与5-FU联合有着显著的协同作用，其机制可能为L-OHP能够减少5-FU的分解代谢，明显减少胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性，增加5-FU的细胞毒作用，使更多细胞阻滞于G1/S期，并能减少5-FU的血浆清除率，从而提高5-FU的有效血浆浓度，因此两者联合应用治疗效果进一步提高 ［3，4］ 。
L-OHP联合CF/5-FU主要用于治疗晚期大肠癌，即使是对5-FU耐药的肿瘤依然有效，有效率可达67.0% ［5］ 。近年来有报道三药联合用于晚期胃癌和复发性胃癌的治疗，疗效较好，国外报道有效率为44.9%～46% ［6，7］ 。本研究显示三药联合总有效率为44.1%（15/34），虽未见CR病例，但总有效率与国外文献报道相近，有3例患者还获得手术切除机会。且本疗法可较好地改善和稳定患者的生活质量82.4%（28/34），表现为疼痛缓解，腹胀消失，食纳好转，生活自理能力改善，这对晚期肿瘤病人是有益的。毒副作用方面主要为消化道反应，神经毒性和骨髓抑制，但多为Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ度以上极少，多数患者能耐受。对于体质较差，消化道反应不能耐受的，可化疗前给予恩丹西酮止吐，思密达保护胃肠道粘膜。外周神经系统毒性给予B族维生素及避免冷水刺激，停药后可以恢复，也有文献报道给予钠离子通道阻滞剂如卡马西平，输注10%葡萄糖酸钙和25%硫酸镁可改善外周感觉神经毒性 ［8］ ，均可以试用。出现白细胞减少者，可给予粒细胞集落刺激因子。总之，L-OHP联合CF/5-FU治疗晚期胃癌和复发性胃癌，近期疗效良好，毒副作用轻，患者耐受性好，生活质量可获得良好改善，是值得推广试用的化疗方案。
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作者单位:1 215004苏州大学附属第二医院消化科
2 110009北京冶金医院内科
（收稿日期:2004-09-26） （编辑罗 彬）