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【摘要】 以3，4-二氟苯胺为起始原料，经缩合、环合、催化氢化等反应制得5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，收率35.9%。本合成工艺简单易操作，适合工业化生产。
【关键词】 5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉 中间体 合成
【Abstract】 5，6-difluoro-2-methyl-1，2，3，4-tetrahydroquinoline was synthesized from3，4-difluoroaniline by multiple steps such as condensation，cyclization，catalytic hydrogenation with an overall yield of35.9%.This syn-thesis is simple and suitable for industrial manufacture.
【Key words】 5，6-difluoro-2-methyl-1，2，3，4-tetrahydroquinoline synthesis intermediate
5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉（1）是合成新型DNA拓扑异构酶抑制剂类抗菌药那氟沙星 ［1，2］ （Nadi-floxacin）的重要中间体，可由2-溴-4，5-二氟乙酰苯胺（4）与巴豆醛反应得8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉（5），再经Pd/C氢化还原制得，收率65%，但国内市场尚无商品供应。我们自行设计，用价廉易得的3，4-二氟苯胺（2）经酰胺化和溴代制得（4），再按照文献 ［2］ 制得（1）（见图1），总收率35.9%。本合成工艺操作简单，原料易得，反应条件温和，适宜工业化生产。
图1 实验部分1 3，4-二氟乙酰苯胺（3）（略）
反应瓶中加入2（6.5g，0.05mol），乙酸酐（10ml，0.1mol），浓硫酸1～2滴，搅拌1h，加入冰水（10ml）析出，过滤，干燥得白色细针状固体3（7.7g，收率90.1%），mp124℃～126℃。
2 2-溴-4，5-二氟乙酰苯胺（4）将3（7.7g，0.045mol）溶于冰乙酸（23ml）中，60℃下滴加溴/冰乙酸（3.7ml/10ml），加毕升温至75℃左右反应至原料点消失，冷却，加入冰水（100ml）中析出，过滤，洗涤，真空干燥得白色粉末4（9.0g，收率86.8%），mp87℃～93℃。 3 8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉（5）参照文献 ［2］，将4（8.9g，0.035mol），间硝基苯磺酸钠（8.0g，0.035mol），水合硫酸铁（1.0g），硼酸（9.7g，0.15mol），水（30ml），浓盐酸（30ml）加入三口瓶，搅拌下加热回流反应30min，滴加巴豆醛（4.4ml，0.05mol），继续回流1h。冷却，滤去不溶物，滤液倒入甲醇（120ml）中，用NaOH溶液调pH至中性，冷冻至5℃左右析出，过滤，洗涤，干燥得5（5.0g，收率54.3%），mp101.5℃～103℃（文献 ［2］ :收率67%，mp103℃）。
4 5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉（1） 参照文献 ［2］ ，高压釜中加入5（5.0g，0.02mol），5%Pd/C（0.1g），乙酸钠（1.6g，0.02mol），90%乙酸（30ml）。控制加氢压力0.25MPa，在50℃～60℃进行加氢反应，至反应液不再吸氢时停止反应。滤去催化剂，滤液中加入5%Pd/C（0.25g），按上述方法继续进行加氢反应，至反应液不再吸氢时停止反应，滤去催化剂，滤液减压浓缩，残留物溶于二氯甲烷（10ml）中，分别用5%NaOH溶液、饱和盐水洗涤，干燥，过滤，滤液减压收集105℃～115℃（2mmHg）的馏分即得化合物1（3.0g，收率84.5%），mp28℃～29℃（文献 ［2］ :收率97%，mp29℃，bp76℃～79℃/0.07mmHg）。
文中熔点数据系使用WRS-1型数字熔点仪（上海物理光学仪器厂）检测所得。
参考文献
1 Vogt K，Halm H，Hermann J，et al.Antimicrobial evaluation of nadi-floxacin（OPC-7251），a new topical quinolone，in acne vulgaris.Drugs，1995，49（Suppl.2）:266-268.
2 Hashimoto K，Okaichi Y，Nomi D，et al.A practical synthesis of（s）-（-）-nadifloxacin:novel acid-catalyzed racemization of tetrahy-droquinaldine derivative.Chem Pharm Bull（Tokyo），1996，44（4）:642-645.
（编辑罗 彬）
作者单位:225321江苏泰州扬子江药业集团药物研究所