常用抗感染药物在孕妇中的使用问题

　　孕妇从医学角度讲，属于一个特殊的用药群体。孕妇在患者有感染性疾病时需要大量抗感染药物，但治疗同时可能对胎儿产生不良后果。胎儿在发育过程中的不同阶段，各器官的功能尚不完善，生理情况与成人显著不同，并且胎儿是一个独立的药动学目标组织，如果用药不当，对孕妇及胎儿均可能产生不良影响。因此选择适当药物标准必须考虑到药动学参数、药效和毒性以适用于患病母体和发育中胎儿。孕妇用药的药动学研究中，许多药物的使用仅基于对动物实验研究，许多临床必须使用药物的安全性有待近一步证实。
    
　　1 妊娠期药物体内过程 ［1～4］
  
　　1.1 药物在孕妇体内过程 妊娠后，由于孕妇体内酶系统有一定改变，使某些药物代谢受到影响而不易解毒或清除，药物作用的时间延长可能产生蓄积中毒。此外药物排泄的途径是经肾脏排泄，妊娠期母体生理或病理变化均可影响药物排泄，也使药物作用时间，药物在血液或组织内半衰期延长，毒性增加。妊娠期母体内孕激素水平增高，可抑制某些药物与葡萄糖醛酸的结合，尤其在妊娠早期剧吐而营养缺乏时更为明显，有导致药物蓄积中毒的危险。另外妊娠期血容量增加，肾小球滤过率增加，药物排泄量增加。因此在急性感染时，对抗感染药物血药浓度进行检测，以及对剂量补偿调节是必要的。
   
　　1.2 药物在胎儿体内过程 胎盘是母体和胎儿进行物质包括药物交换惟一通道，其面积随妊娠时间发展而增加，它具有生物膜的一般特性。胎盘和胎儿代谢药物能力比较低，药物从胎儿逆向渗透至母体似乎是胎儿清除药物主要途径。由于胎儿器官功能不成熟，分解药物的酶系统的活性不如成人完善，因此胎儿的药物排泄功能和反应与成人明显不同，胎儿在肝脏中缺乏葡萄糖醛酸转移酶，不能将代谢过程中氧化物与葡萄糖醛酸结合，因此对药物解毒功能差。胎儿肾滤过率低，对药物排泄缓慢，容易发生药物蓄积。如果母体使用药物剂量是合理的，可以大大减少胎儿出现不良后果。
    
　　2 药物对胎儿毒性 ［1，4～6］
    
　　由于妊娠不同阶段胎儿发育特点，药物毒性作用不相同。一般来说，在妊娠前3个月中，用药易导致胎儿畸形，因此时受精卵正处于相继分化阶段，各系统尚未完全形成，易受药物的影响。妊娠4个月以上胎儿各器官已形成，此时药物不良影响主要是在发育迟缓和功能方面的缺陷。
   
　　美国食品药品管理局（FDA）根据动物致畸实验和临床经验将用于妊娠期的药物分为A、B、C、D和X五大类。A类:妊娠早期应用，未对胎儿有损害，其危害性相对比较低，但仍必须坚持没有充分适应证绝不用药的原则。B类:动物实验未证实有致畸作用，但尚缺乏临床对照观察资料;或在动物实验中观察到对胎儿有损害，但临床对照观察未能证实。许多临床常用药物均属此类。C类:动物实验中观察对胎体有损害，但缺乏临床对照观察资料或动物实验和临床观察资料皆缺。D类:临床观察资料已说明对胎儿有一定损害，但又非常需要用于孕妇疾病的治疗，一般又无替代药物。此时，可权衡其危险性和临床适应证的大小，以决定取舍。X类:动物实验资料和临床观察均证实对胎儿有严重的致畸作用，属妊娠期禁用之列。

　　3 常用抗感染药物选择 ［1～3，5］
    
　　3.1 抗生素及人工合成抗菌药 青霉素类已广泛用于妊娠期，未见对胎儿有不良影响。氨苄西林的蛋白结合率低，易透过胎盘，也适用于治疗胎儿宫内感染。奥格门丁（aug-mentin）（阿莫西林+β-内酰胺酶抑制剂:克拉维酸）已在妊娠中使用，尚未见有不良反应报道。头孢菌素类是最适合孕妇使用抗生素，这类药物是透过胎盘，在胎儿血及羊水中均达到有效杀菌浓度。第三代的头孢噻肟（cefotaxime）和头孢他啶（ceftazidime）对胎盘扩散能力强，适用于绒毛膜羊膜炎的治疗 ［4］ 。被FDA定为B类。大环内酯类药物毒性低，变态反应少，但由于在胎儿循环中的药物浓度相对较低，将限制其用于胎儿潜在性感染（如梅毒）的治疗。孕妇主要用于呼吸道感染、皮肤感染、软组织感染、泌尿生殖系统感染和胃肠道感染。阿齐霉素半衰期长，抗菌谱广，不良反应率低，对流感杆菌等革兰阴性菌的抗菌作用强 ［7］ 。基于对动物的研究阿齐霉素被FDA定为B类。氨基苷类对母体和胎儿均有一定毒性，链霉素、新霉素、卡那霉素对第8对脑神经有明显毒性应避免使用，属于D类药物。庆大霉素、丁胺卡那霉素被列为C类药物，它对听神经有损害宜慎用。氨基苷类药物容易通过胎盘屏障，在孕妇体内分布广、清除快，但有些病症可导致消除延长，应密切监测血药浓度 ［4］ 。氯霉素对厌氧菌引起的软组织感染有效，故可用于绒毛膜羊膜炎及产后感染，偶可引起伪膜性结肠炎。氯霉素的毒性（引起再生障碍性贫血）较大，且在未成熟儿体内 可蓄积引起“灰婴综合征”，一般也不宜使用。
   
　　抗结核药物均有轻度增加胎儿畸形的可能。有研究指出，妊娠期使用利福平和乙胺丁醇比使用其他药物的危险性要大。异烟肼虽可干扰VitB 6 代谢，但有报道，93例在孕期使用该药的出生婴儿未见有先天性畸形的发生。动物实验证明异烟肼可引起死胎，在人类中虽未被证实，但孕妇应用需权衡利弊。预防治疗应推迟到分娩以后 ［1］ 。
   
　　3.2 抗真菌药 ［4］  妊娠期间约有10%的妇女可患白色念珠菌阴道炎，且常见于使用广谱抗生素或激素治疗或糖尿病患者。应用制霉菌素、克霉唑和咪康唑常可奏效，且未见对胎儿有明显不良反应。酮康唑对大鼠有致畸作用，故孕妇应避免使用。
   
　　3.3 抗病毒药 ［5］  此类药物对胎儿的危害尚未研究确证，阿昔洛韦（acyceovir）对动物无致畸作用，目前已试用于中、晚期妊娠疱疹感染治疗，未见有不良影响，由于对其抗病毒机制的了解尚不确切，故最好不用于治疗无合并症的黏膜皮肤疱疹，仅用重症病毒性全身感染。阿糖腺苷（vi-darabrine）、齐多夫定（zidovudine）亦可用于治疗全身性疱疹感染及新生儿病毒性脑炎。
   
　　3.4 抗寄生虫药 ［4］  氯喹对妊娠中疾病发作的治疗意义超过药物本身对胎儿的轻度危害。奎宁除具有坠胎作用外，也可提高畸胎发生率。滴虫性阴道炎在孕妇中亦较多见，甲硝唑经几十年的临床应用，无明确致畸报道。Rose等（1987年）报道，1020例孕妇早期妊娠应用甲硝唑，畸形发生率未见增高，认为是较安全药物，但口服应用时应戒酒 ［8］ 。但也有报道甲硝唑对细菌有致突变作用，孕妇妊娠早期应禁用，但它仍被FDA列为B类。
    
　　4 小结
    
　　综上所述:孕妇在应用抗感染药物临床经验证明:青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类的药物对孕妇和胎儿的应用总体安全性好。氨基苷类对胎儿虽有毒性作用，如果能监测孕妇血药浓度就可以安全使用。抗病毒药仅用于重症感染。甲硝唑在妊娠早期应避免使用。氯喹可根据孕妇病情适当用药。孕妇用于治疗结核病的一线药物，在使用时应考虑安全性。总之，在妊娠期绝对安全的抗感染药物是没有的，应尽量避免使用不必要的药物。在用药时尽量选择同种药效药物中较可靠药物，对于新药应谨慎使用为原则。
    
　　参考文献
    
　　1 陈新谦，金有豫.新编药物学，第14版.北京:人民卫生出版社，2000，41-113.
   
　　2 山元贵雄.抗菌药物的使用与孕妇.日本医学介绍，1996，17（3）:131.
   
　　3 林其德.孕期合理用药的原则.中国实用妇科与产科杂志，1998，14（5）:259.
   
　　4 徐叔云.中华临床药物学，北京:人民卫生出版社，2003，265-273.
   
　　5 李瑞.药理学，第4版.北京:人民卫生出版社，1999，19.
   
　　6 Korzeniowski OM.Antibacterial agents in pregnancy.Infect Dis Clin North Am，1995，9（3）:639.
   
　　7 Eisenberg E，Barza M.Azithromycin and clarithromycin.Curr Clin Top Infect Dis，1994，14（1）:52.
   
　　8 Hager WD，Rapp RP.Metronidazole.Obstet Gynecol Clin North Am，1992，19（3）:49.

　　作者单位:271000山东省泰安市妇幼保健院