大鼠单次口服那格列奈毒性试验

　　那格列奈（Nateglinide）是治疗Ⅱ型糖尿病的一种降血糖新药，具有起效快、药效短的特点 ［1］ 。本试验采用SD大鼠单次口服那格列奈，观察动物的急性中毒反应，为评价那格列奈的安全性提供基础资料。

　　1 材料与方法
    
　　1.1 受试物 那格列奈的分子量317.43，融点138.9℃，呈白色结晶性粉未，批号A-009，含量100.11%.。其化学结构见图1。

    1.2 实验动物及饲养条件 SD大鼠购入时5周龄，检疫饲养7天，开始给药时雄鼠体重164～184g，雌鼠126～139g。试验时动物房室温23±3℃，湿度55±15%，每小时通风10～15次，12h明暗光照（上午7:00～下午19:00照明），动物饲养在金属网笼具内，每笼2只，供给CRF-1固体饲料，自由饮水。

    1.3 试验分组及给药方法 试验设2.0、1.0和0.5g/（kg·d）3个剂量组，另设0.5%甲基纤维素对照组，每组动物12只，雌雄各半。采用经口途径（灌胃）给药，与人临床拟用给药途径同。见表1。
    
　　表1 大鼠单次口服那格列奈毒性试验动物分组　略
    
    1.4 检查指标 检查指标包括:动物存活情况及一般状态观察，体重测定，摄食量测定，病理学检查。

　　2 结果
    
　　大鼠单次灌胃那格列奈毒性试验，用5%甲基纤维素溶液配成那格列奈悬液，单次灌胃给予雄性和雌性SD大鼠，剂量分别为0.5，1.0和2.0g/（kg·d），以观察其毒性反应。实验期间，未见被观察动物死亡。在药后约3h观察到动物口周污迹，活动减少，稀便及腹泻等急性毒性指征。从给药当天下午开始，整个观察期间，所有雄性大鼠未见异常。而雌性大鼠中，在0.5g/kg或以上给药组中发现腹泻;2.0g/kg组中观察到活动减少、弓背及闭眼。药后2天内观察到的诸如活动减少、腹泻、弓背、尿失禁、口周污迹及闭眼这几种症状，在给药后第3天消失。药后2天，2.0g/kg组雌性大鼠体重降低，这可能由于动物摄食减少所致，但体重很快恢复。在病理学检查中没有发现与给予那格列奈有关的异常改变。
    
　　3 结论
    
　　基于上述结果，推测那格列奈的致死剂量大于2.0g/（kg·d）。 

　　【参考文献】
    
　　1 Kazuo Hasegawa.Single Oral Dose Toxicity study of AY4166in rats.Jpn Pharmacol Ther，1997，25（Supplement）:5-8.
    
　　作者单位:1　100859北京，中央电视台门诊部
  
　　　　　　 2　100050，北京，北京协和建昊医药技术开发有限责任公司

　　（编辑:卉 梅）