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【摘要】 目的 探索非小细胞肺癌（NSCLC）高效、低毒副反应的化疗模式。方法 72例非小细胞肺癌（TNM分期为Ⅲ、Ⅳ期）入组，紫杉醇60～80mg/m2,静点，第1天：顺铂40～60mg/m2，第1天；每周化疗1次，连续4～6周，无需水化。结果 本组共治疗184个疗程，CR 9例，PR 30例，SD 24例，PD 9例，有效缓解率54.2%，中位缓解率6.0个月，1年生存率56.9%。本组有效缓解率和1年生存率均高于同期随机入组的高冲式化疗组，但差异无显著性（P＞0.05）,重度（Ⅲ+Ⅳ度）毒副反应率低于对照组。同时化疗后生活质量上升的比例（70.8%）高于对照组（51.9%），差异有显著性（P＜0.05）。结论 低剂量密集式化疗采用低剂量、短间歇式、频投药的方法，提高了剂量强度，化疗效果好，毒副反应轻，对生活质量的影响小。
【关键词】 非小细胞肺癌；低剂量；密集式
The clinical application of paclitaxel combined with DDP(cisplatin) regimen in the low dose and short interval duration treatment for non-small-cell lung cancer
LIU Yu-guang,LIU Feng-lin,XU Li,et al.
Department of Thorax,Jilin Provincial Hospital of Oncology,Changchun 130012,China
【Abstract】 Objective To explore high effective and low toxic chemotherapeutic regimen in the treatment of non-small-cell lung cancer (NSCLC).Methods Seventy-two patients in LDDC group were given paclitaxel 60～80mg/m2 on day 1, DDP 40～80mg/m2 on day 1 repeated weekly,in a 4～6 weeks cycle.Results Of 184 courses in LDDC group,an average of 2.6 courses per patient,CR 9,PR 30,SD24 and PD 9 were observed. The effective remission rate was 54.2%,the median effective remission period was 6 months and the 1-year survival rate was 56.9%.The effective remission rate and the 1-year survival rate were higher in HDIC group than those in LDDC group, but there was no statistical difference between the two groups(P＞0.05). Severe toxicity was higher in HDIC group than in LDDC group.Quality of life was better in LDDC group(70.8%)than in HDIC group(51.9%).Conclusion When comparing with high dose impulsion, low dose density regimen of paclitaxel plus cisplatin is more effective and better tolerated with improvement of quality of patients' life in the treatment of NSCLC due to its low dose and short interval duration.
【Key words】 non-small-cell lung cancer；low dose；short interval duration
非小细胞肺癌是临床常见的恶性肿瘤，笔者采用紫杉醇顺铂低剂量、密集式化疗治疗非小细胞肺癌72例，临床疗效较好，毒副反应轻，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组病例72例，男48例，女24例，年龄26～81岁，平均56岁。鳞癌41例，腺癌31例。TNM分期：Ⅲa 21例，Ⅲb 34例，Ⅳ期17例。初治者31例，复治者41例。本组病例Karnofsky评分均≥60分，预计生存期>3个月。对照组为同期随机入选的非小细胞肺癌患者，患者的性别、年龄、肿瘤分类、分期、Karnofsky评分、预计生存期与本组差异无显著性(P＞0.05)。
1.2 方法 紫杉醇60～80mg/m2加入生理盐水250ml中静点1h，第1天：顺铂40～60mg/m2加入生理盐水中静点，第1天；间隔1周进行1次，连续进行4～6周为1个疗程，间歇2周后可进行下1个疗程化疗。激素预处理均采用改良简化法：在静点紫杉醇前60min将氟美松10mg加入10%葡萄糖500ml中静点，再在注药前30min将氟美松10mg、苯海拉明20mg，西米替丁300mg经滴壶先后加入。在紫杉醇滴注过程中，特别是在开始阶段要严密观察患者血压、心率、脉搏、呼吸等生命体征及颜面皮肤反应。本组病例无需水化。对照组采用同种药物的高冲式化疗。
1.3 疗效评定标准 按WHO抗肿瘤药物客观疗效评价标准评定。不良反应按WHO的统一标准分为Ⅰ～Ⅳ级。有效缓解率（RR）以CR+PR计算。
1.4 统计学处理 实验数据行χ2检验，采用SPSS10.0统计学软件处理。
2 结果
2.1 疗效 本组72例患者共治疗184个疗程，平均每例2.6个疗程；有效缓解率54.2%(39/72)；缓解期为2.5～10个月。中位缓解率6.0个月，1年生存率56.9%（41/72），见表1。本组病例的有效缓解率和1年生存率均高于对照组高冲式化疗，但差异无显著性（P＞0.05）。
表1 本组患者临床疗效 (略)
2.2 毒副反应 见表2。
表2 本组毒副反应情况 (略)
2.3 生活质量变化情况 见表3。
表3 本组患者化疗前后Karnofsky评分情况 (略)
3 讨论
3.1 关于恶性肿瘤治疗效果评定标准的探讨 恶性肿瘤治疗效果评定标准应是生物、心理及社会多种因素要求的总和。本组病例采用目前广泛使用的Karnofsky体力状态记分法进行化疗前后的记分对比，以判断患者生活质量的变化［1］。
3.2 药理学方面的研究 化疗药物对肿瘤的杀伤作用与其剂量大小和暴露时间呈正相关，即存在着剂量-效应关系。这是临床实施高剂量化疗和提高剂量强度重要的理论基础［2］。同一剂量的化疗药投入体内，投药持续时间不同，即剂量强度不同［3］，也会产生不同的杀伤作用。剂量强度同时考虑了药物剂量和投药所持续时间这2个因素，以此来评价剂量-效应关系较为客观。本组低剂量密集式化疗［4］，指在尽可能短的时间内反复给予恒定、有效的剂量化疗药物。这种低剂量、频投药、缩短间歇时间的化疗模式，其理论根据是化疗药物对肿瘤细胞的杀伤遵循一级动力学规律，即一定剂量的药物只能杀灭一定比例的肿瘤细胞，增加药物效量只能提高对肿瘤细胞的杀伤比例，总是有一定比例的肿瘤细胞残留。而实体瘤的生长遵循Gomppertzian模式［5］，肿瘤的倍增时间随其体积增大而延长，随其体积缩小而缩短。低密式化疗由于缩短了化疗间歇，也就是缩短了残留肿瘤细胞的增殖时间。因而虽然频繁不间断的杀伤，同时由于增加了投药频率，增加了单位时间（周）内投入的药物剂量［6,7］。
3.3 细胞及分子生物学方面的研究 目前细胞生物学研究发现［8］，紫杉醇有抗肿瘤血管生成和诱导肿瘤细胞凋亡的作用，使肿瘤细胞核分裂受阻，并停滞于G2期和M期，同时分子生物学研究认为［9］，紫杉醇诱发肿瘤细胞凋亡在不同浓度时其机制是不同的。在高浓度（≥9nmol/L）时使细胞核分裂困难，将肿瘤细胞阻滞于G2期或M期。而浓度（≤9nmol/L）时，它激活启动细胞凋亡抑制基因Bcl-2，直接抑制纺锤体的分裂，使细胞分裂停止于G2和M期［10］。因此，理想的肿瘤治疗方案应是选择合适的药物浓度和作用时间，既可以启动癌细胞的凋亡程序，又可使正常细胞避免因药物过大剂量和超长作用时间带来的损伤，既提高了疗效，又减轻了其毒副作用［11］。低剂量密集式化疗时每次投入的药量虽然小，但也必须达到或略超过最低有效浓度。其毒副作用虽然轻，但对机体仍然有危害，故不可无限地进行下去，紫杉醇作用持续时间是决定其细胞毒副作用的重要因素［12］。低浓度紫杉醇（0.01nmol/L）在体内持续灌注96h或每周给药的方式，均可以产生细胞毒性作用。
本组研究表明，紫杉醇顺铂的低剂量高密度的化疗方法的缓解率、缓解期和生存期均较规范日疗法为佳［13，14］，但差异无显著性；毒副反应发生率，特别是Ⅲ、Ⅳ度反应发生率，明显低于日疗法，差异有显著性。同时也表明，即使是本组方法，对机体也有损害，不可不加选择无节制滥用。在此方法中一个疗程的时间有3周、4周及6周不等。疗效大致相同。研究发现：最佳疗效多出现于第4周化疗后，但有少数病例在第4周化疗效果不显著，而在第6周化疗后才出现疗效，极少数病例连用8周后才出现化疗效果。因此主张，如患者能耐受低密度式化疗，一般应连续进行6周，但根据具体情况亦可适当增减。
低剂量高密度式化疗的选择为肿瘤患者长期持续治疗，特别是年老体弱和机体功能差或复发复治的病例，开创了一种可行的治疗途径。
【参考文献】
1 吴一龙.肺癌多学科综合治疗的理论与实践.北京：人民卫生出版社，2000，230-244.
2 华新民.高剂量冲击式与低剂量密集式紫杉醇顺铂方案的对照研究.中华肿瘤杂志，2004，26:621-625.
3 Hryniuk WM.The importance of dose intensity in the outcome of chemotherapy. Important Adv Oncol,1988,121-141.
4 Fountzilas G, Papadimitriou C, Aravantinos G, et al. Dose-dense sequential adjuvant chemotherapy with epirubicin , paclitaxel and CMF in high-risk breast cancer. Oncology, 2001,60:214-220.
5 Norton L. Evolving concepts in the systemic drug therapy of breast cancer. Semin Oncol, 1997,24(Suppl 10): S3-S10.
6 Seidman AD, Hudis CA, Albanel J, et al. Dose-dense therapy with weekly 1-hour paclitaxel infusions in the treatment of metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 1998,16：3353-3361.
7 Abu-Rustum NR, Aghajanian C, Barakat RR,et al. Salvage weekly paclitaxel in recurrent ovarian cancer. Semin Oncol,1997,24(5 Suppl 15):S62-S67.
8 Jordan MA, Wendill K, Gardiner S,et al. Mitotic block induced in Hela cells by low concentrations of paclitaxel (Taxol) results in abnormal mitotic exit and apoptotic cell death Cancer Res,1996,56:816-825.
9 Blagosklonny MV, Schulte T, Nguyen P, et al. Taxol-induced apoptosis an phosphorylation of Bcl-2 protein involves c-Raf-1 and represents a novel c-Raf-1 signal transduction pathway. Cancer Res,1996,56;1851-1854.
10 Zhang LS, Nakaya K, Yoshida T, et al. Bufalin as a potent inducer of dirrerentiation of human myeloid leukemia cells. Biochem Biophys Res Commun,1991,178:686-693.
11 赵世义，马力，王祥.紫杉醇诱导肝细胞（SMMC-7721）凋亡的实验研究.肿瘤防治研究，2002，9：257-259.
12 霍风芝.紫杉醇联合用药治疗晚期肺癌的进展.中国肿瘤临床与康复，2002，9：114-115.
13 吴一龙.非小细胞肺癌的治疗.癌症，2001，20：1317-1318.
14 廖圆清，王红梅，刘鹏辉，等.紫杉醇联合化疗非小细胞肺癌临床疗效观察.中国肺癌杂志，2002，5：308-309.
作者单位： 130012 吉林长春，吉林省肿瘤医院胸科
(编辑：卉 梅)