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【摘要】 目的 验证再普乐在开放性临床研究中治疗精神分裂症患者的疗效和安全性。方法 对4例大样本再普乐开放性观察性临床试验的数据进行汇总。四项研究使用再普乐的剂量为5～30mg/d，疗程为6周。采用阳性与阴性症状量表（PANSS）以及简明精神病评定量表（BPRS）评定疗效；采用副反应量表（TESS）和Simpson-Angus量表评定不良反应。结果 共2697例患者完成了为期6周的治疗，其中55.8％符合痊愈的标准，30.8％显著进步，9.4％进步，4.0％无变化。再普乐对阳性，阴性和总体精神症状的疗效良好。再普乐治疗发生锥体外系副反应情况少。结论 再普乐在门诊精神分裂症患者治疗中的效果和安全性均较好。
【关键词】 再普乐；精神分裂症；抗精神病药
Zyprexa in the treatment of schizophrenia: a open label clinical trial of 2697 schizophrenia patients
XUE Hai-bo，LIU Ping，ANG Qiu-qing，et al.
The Shanghai Mental Healthy center，Shanghai 200021，China
【Abstract】 Objective The purpose of this study was to observe the efficacy and safety of zyprexa in the treatment of schizophreniain daily practical setting.Methods Data from 4 open label observational studies has been collected. Dosage of Zyprexa used in 4 trials was 5～30mg/d， duration of the study was 6 weeks. 2697 schizophrenia patients finished study. The positive and negative syndrome scale (PANSS) and brief psychiatric rating scale (BPRS) were used to assess the clinical efficacy and the abnormal involuntary movement scale (AIMS)， Simpson-Angus scale (SAS)， and treatment emergent side effect scale (TESS).Results 2697 cases completed 6 weeks treatment. Among the 2697 patients， 55.8％ met the criteria of completed relief， 30.8％markedly improved， 9.4％ improved，and 4% got no change.The drug showed good effect on the positive， negative， as well as general psychopathological symptoms of shizophrenia，Zyprexa showed low extrapyramidal symptoms during treatment. The main adverse effects included dry mouth， drowsiness， constipation， akathisia， blurred vision， and weight gain etc.Conclusion The study suggests that Zyprexa is a safe， effective antipsychotic agent with convenient regime.
【Key words】 Zyprexa;shizophrenia;antipsychotic drug
再普乐是非典型抗精神病药的一种，它与氯氮平是同系物，对5-HT2A/2C、多巴胺D1/D2/D4、M1、α1以及H1受体具有高度亲和力。既往虽然有关于再普乐治疗精神分裂症疗效和安全性的研究，但样本均偏小，在国内尚无大样本的多中心研究。我们对再普乐治疗精神分裂症的疗效和安全性进行了大样本的研究，报道如下。
1 对象与方法
1.1 对象 患者来自北京大学精神卫生研究所、北京安定医院、苏州广济医院、上海精神卫生中心、天津安定医院、昆明医学院第一附属医院、南京脑科医院、中南大学湘雅医院门诊或住院部。入组时间从1999～2002年。入组标准为：符合CCMD-3诊断标准中精神分裂症诊断标准；18岁以上；入组前临床总体印象量表严重度评分≥3分。患者监护人或家属签署知情同意书。排除标准：患有严重或不稳定状态的严重躯体疾病，包括目前有黄疸，肝脏、肾脏、胃肠道、呼吸、心血管、内分泌、神经系统、免疫或血液系统疾病；妊娠或哺乳妇女；物质滥用；严重自杀患者；有窄角青光眼。共2710例患者，13例未能完成研究，其中6例因家属要求退出研究，6例违反研究方案(4例合并了传统抗精神病药，2例病人合并使用2种以上苯二氮类药物)，1例治疗3天时出现感冒发热而退出。共2697例有效病例纳入统计分析。
1.2 方法
1.2.1 治疗 入组患者如未用过其它抗精神病药，则给予再普乐（美国礼来公司生产，商品名：再普乐）口服治疗起始剂量5mg/d，晚间服用；之后剂量在5～30mg之间调整，疗程6周。研究期间可以使用苯二氮类药物，但不超过60mg安定相应效价的剂量，禁止多种苯二氮类药物合用。可以合并抗胆碱能药物，如甲磺苯甲托品或苯海索，但不作预防性应用。
1.2.2 临床疗效评定 评定工具包括PANSS、BPRS。研究开始前行PANSS一致性检验，结果符合PANSS评分要求。不良反应采用不自主运动量表（AIMS），Simpson-Angus锥体外系副反应评定量表（SAS）以及副反应量表（TESS）。主要疗效指标为PANSS和BPRS总分减分率。减分率＞75％为痊愈，≥50％、＜75%为显著进步，≥25％、＜50％为进步，＜25％为无效。以痊愈与显著进步之和计算有效率［1］。
1.2.3 统计学处理 治疗前后得分变化采用配对t检验分析，定性资料采用χ2检验。
1.2.4 临床评定 在基线、治疗2周、4周或6周时进行，治疗前后各进行1次血常规、尿常规、肝功能、肾功能及心电图检查。
2 结果
2.1 人口学资料 共入组2697例，男性占47.4％，女性占52.6％，平均年龄28.82±10.17（11～74）岁，平均病程3.49±4.8（0～32）年，本次疾病发作时间17.43±33.12（0～410）个月，基线时平均体重58.8±10.6（35～145）kg。其中偏执型50.8％（1370例），青春型5.4％（145例），紧张型1.9％（51例），单纯型4.8％（129例），其他型13.9％（375例），未分化型16.6％（447例）。既往用抗精神病药的共有665例(24.65％)，其中用一种药的有314例（11.6％），用二种药的有249例（9.2％），用三种药的有102例（3.7％）。见表1。
表1 人口学特征（略）
2.2 剂量范围 再普乐的日剂量为10.09±3.73mg，中位数10mg，众数为10mg最低剂量2.5mg，最高剂量30mg，其中用5mg病人比例为20.4％，10mg的为58.5％，15mg的为12％，20mg的为4.4％，这四种剂量占95.3％。
2.3 合并用药 合并镇静催眠药的比例为52.36％。合并抗帕金森药的为0.4％。
2.4 疗效 按疗效判定标准，痊愈55.8％，显著进步者30.8％，进步9.4％，无效4.0％，有效率为86.6％。PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分和一般病理症状分以及BPRS总分在治疗2周、4周和6周时的评分与基线时相比差异均有显著性(P＜0.01)，见表2。
2.5 PANSS减分与各项因素的相关性 用多元回归分析PANSS减分与年龄、性别、发病年龄和患病时间的关系，发现PANSS总分减分和阳性总分减分与患病时间有显著相关，患病时间越长，PANSS总分减分越少，而阴性总分的减分与这些因素之间的关系均不显著。见表3。
2.6 不良反应 采用AIMS和SAS评定再普乐所引起的锥体外系症状（EPS），发现治疗过程中2个量表的得分均出现明显的下降趋势，说明再普乐不会引起明显的EPS。
对基线TESS评分和治疗结束时TESS评分进行分析。频度超过10%的不良反应有：嗜睡和体重增加，频度超过5％的不良反应有：嗜睡、口干、便秘和体重增加，频度超过3％的不良反应有静坐不能、视力模糊、头昏和昏厥。有19例病人出现肝功能异常，其中有8例明确与使用再普乐有关，11例未明确指出与再普乐有关。肝功能异常是可逆性的，多数在停药2～4周内ALT恢复正常。所有患者均无自觉症状。
某些不良反应事件在再普乐治疗后发生比率有所下降，如兴奋或激越、情感抑郁、失眠、活动减退、肌强直、震颤、静坐不能等。说明再普乐有控制情感抑郁、兴奋或激越症状的作用，可以改善患者的睡眠状况。再普乐不仅不会引起EPS，相反它还能减轻传统抗精神病引起的EPS。治疗前后不良反应事件发生率如表4所示。
表2 PANSS总分、阳性、阴性和G分以及BPRS总分减分值情况 (略)
表3 年龄、性别、发病年龄和患病时间与PANSS减分之间的相关性 略
表4 不良反应事件发生率 略
有13例病人在治疗过程中白细胞计数低于4×109/L，最低为3.1×109/L。白细胞分类正常，继续治疗2周后白细胞均恢复正常。基线时平均体重为58.8±10.62kg，治疗结束时为61.4±10.6kg，配对t检验P＜0.01。
3 讨论
许多研究表明，再普乐对精神分裂症的阳性和阴性症状及认知功能障碍均有良好的改善作用，锥体外系症状（EPS）轻微，对催乳素分泌的影响弱，对心血管系统无明显影响，迄今为止未见有导致粒细胞缺乏的报道。再普乐对精神分裂症的阳性和阴性症状的疗效与氟哌啶醇相当，而EPS则明显少于氟哌啶醇［2］。而该药服用方便，每日1次，剂量不需滴定。国外报道，再普乐长期治疗的花费和疗效比优于氟哌啶醇治疗，它在依从性、症状改善、EPS症状、整体生活质量、减少静坐不能和改善认知功能方面有自己的优势［3］。
本研究在国内8所省市级精神卫生中心或精神病院，入组病人中2697例完成试验，样本量大。采用PANSS，BPRS作为主要疗效评定指标，结果显示再普乐具有良好的抗精神病性作用，对各种类型的精神分裂症患者均有满意的治疗效果，对精神分裂症的阳性和阴性症状均有效果。
本研究显示，在治疗剂量范围内，再普乐使用安全，不良反应少。其EPS发生率低，极少出现明显的肌张力增强，迟发性运动障碍发生率也低于传统抗精神病药。该药对催乳素分泌影响小，因而较少产生乳房发育、泌乳、性功能或月经紊乱。主要的不良反应为嗜睡、口干、便秘、静坐不能、视力模糊和体重增加等。不良反应程度一般轻微，在继续治疗过程中大多可自行消失与其他抗精神病药一样，再普乐对肝功能也会导致一过性影响，但未见再普乐导致药物性肝炎的报道。本研究发现再普乐还可减轻兴奋或激越、情感抑郁、失眠、肌强直、震颤和静坐不能等症状。本研究并未发现再普乐治疗6周后有空腹血糖升高的病例，可能与治疗时间偏短有关。Henderson等［4］发现，再普乐治疗12～46个月后，可显示出现明显的胰岛素抵抗和糖代谢能力下降，短期治疗未发现有这方面的改变［4］。体重增加是非典型抗精神病药的常见不良反应，Graham等［5］发现再普乐治疗12周后平均体重增加7.3％，本研究发现再普乐治疗6周后体重平均增加4.4％，提示再普乐短期治疗时体重增加较小。近来有非典型抗精神病药引起老年病人脑血管事件的报道［6］，使人们对非典型抗精神病药在老年人中使用时的安全性产生怀疑，本研究中65岁以上的病人共有22名，年龄最大者为74岁，没有脑血管病事件的报道。总之，大样本研究表明再普乐安全性高，不良反应轻微。
再普乐是使用最方便的抗精神病药。在急性治疗期不需要经过剂量滴定期，首次给药即可达到适宜治疗剂量。这对于增加药物依从性、简化治疗方案，减少住院率和住院时间均有积极意义。
【参考文献】
1 舒良，刘平，周沫，等.再普乐治疗精神分裂症的开放性临床验证.中华精神科杂志，1999，32(4)： 223-225.
2 Buchanan RW， Ball MP， Weiner E， et al. Olanzapine treatment of residual positive and negative symptoms. Am J Psychiatry，2005，162(1):124-129.
3 Rosenheck R， Perlick D， Bingham S， et al. Effectiveness and cost of olanzapine and haloperidol in the treatment of schizophrenia: a randomized controlled trial. JAMA， 2003，26;290(20):2693-702.
4 Henderson DC， Cagliero E， Copeland PM， et al. Glucose metabolism in patients with schizophrenia treated with atypical antipsychotic agents: a frequently sampled intravenous glucose tolerance test and minimal model analysis. Arch Gen Psychiatry，2005，62(1):19-28.
5 Graham KA， Perkins DO， Edwards LJ， et al. Effect of olanzapine on body composition and energy expenditure in adults with first-episode psychosis. Am J Psychiatry， 2005，162(1):118-123.
6 Wooltorton E. Olanzapine (Zyprexa): increased incidence of cerebrovascular events in dementia trials. CMAJ， 2004 Apr，27;170(9):1395.
作者单位：1 200021 上海，上海市精神卫生中心
2 北京华安佛医药研究中心
3 美国礼来公司礼来研究实验室
(编辑：罗 彬)