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【摘要】 目的 观察希罗达联合盖诺对紫杉类和(或)蒽环类耐药的晚期乳腺癌的疗效及安全性。方法 对24例对紫杉类和(或)蒽环类耐药的、具有可测量病灶的晚期乳腺癌患者采用希罗达联合盖诺进行治疗，希罗达2510mg/m2，分两次口服，连服14天，21天为1个周期，盖诺的剂量为25mg/m2，d1～5，采用锁骨下中心静脉持续滴注（Civ）。21天为1个周期，治疗2～6个周期。所有患者以往均接受过1种以上包括紫杉醇和(或)阿霉素化疗方案的化疗。结果 24例患者中4例接受了2个周期化疗，5例完成3个周期化疗，12例完成4个周期的化疗，3例完成6个周期化疗。 CR 1例，PR 6例，MR 4例，SD 5例，PD 8例，有效率（RR）为45.8%。有1例患者发生Ⅳ度中性粒细胞减少，Ⅲ度不良反应包括中性粒细胞减少4例、总胆红素升高3例，手足综合征共发生7例，其中Ⅳ度1例，Ⅲ度3例，Ⅱ度3例。结论 希罗达联合盖诺治疗晚期乳腺癌的疗效确切且不良反应轻，有望成为紫杉类和(或)蒽环类药物治疗失败的晚期乳腺癌的理想方案。
【关键词】 希罗达联合盖诺；紫杉类和(或)蒽环类；耐药；晚期乳腺癌
Clinical observation of Xeloda combined with vinorelbine in the treatment for advanced breast carcinoma patients in whom taxane and/or anthracicline treatment have failed
LU Hong-wen，HANG Xiao-sheng.
The Fourth Affiliated Hospital of Suzhou University， Wuxi 214062，China
【Abstract】 Objective The efficiency and safety on Xeloda combined with vinorelbine in the treatment of advanced and metastatic breast cancer.Methods The patients with measurable MBC received Xeloda at 2510mg/m2/day for 2 weeks follwing one week rest period， repeated for 2～6 cycles， at the same time all the eligible patients (n =24) with MBC received 6mg/m2， d1～5， Civ gtt. Cycles were repeated every 21 days. All patients had received more then one course including paclitaxel and/or adriamycin treatment.Results Four patients received two cycles， five patients received three cycles， and twelve persons completed four cycles treatment， three persons completed six cycles. CR is one， PR is six， MR is four， SD is five， PD is eight， RR is 45.8%. Grade Ⅳ side effects occurred in two persons: one neutropenia and one hand-foot syndrome. Grade Ⅲ side effects occurred in ten patients: four neutronpenia， three hand-foot syndrome and three hyper-bilirubinemia.Conclusion The combination of Xeloda and vinorelbine in the treatment of MBC with a favorable toxicity and efficacy. It is possible for this regimen to become an ideal second line treatment for breast cancer patients in whom taxane and/or anthracicline treatment has failed.
【Key words】 xeloda combined with vinorelbine；taxane and/or anthracicline；resistance to drug；end-stage of breast carcinoma
希罗达（Xeloda，卡培他滨，capecitabine）是罗氏公司研制的新一代口服的氟嘧啶氨基甲酸酯类药物，国外研究发现对蒽环类或紫杉类耐药的晚期乳腺癌有较好的疗效。盖诺(诺维本，vinorelbine)是一种半合成的新一代长春碱类抗肿瘤药，通过阻断微管蛋白聚合形成微管，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，是抗有丝分裂的细胞周期特异性药物。两者对MBC均有显著活性，合用无毒性重叠，临床前数据证实有协同作用［1］。笔者于2003年5月～2005年6月采用希罗达联合盖诺作为二线药物治疗晚期乳腺癌24例，所有患者1年内均未用过盖诺，但用过紫杉类和(或)蒽环类药物。观察近期疗效和不良反应。
1 资料与方法
1.1 病例入选标准 年龄18～75岁的女性，Karnofsky评分>60分，预计生存3个月以上。既往接受过1个以上标准化疗方案治疗后病情进展。经组织学证实的晚期乳腺癌患者，治疗前3周内未接受过化疗。至少有1个以上可测量的病灶。重要脏器功能基本正常。
1.2 病例排除标准 妊娠或哺乳期妇女，脑转移或广泛内脏侵犯（如肝肺病变范围超过该器官1/2或肝功能不全等），仅有骨转移病变而无其他可测量病灶者。对氟尿嘧啶有严重不良反应或过敏者。
1.3 病例资料 24例经化疗和内分泌治疗失败的晚期乳腺癌患者入组。年龄21～73岁，中位年龄46岁。月经情况：绝经前6例，绝经后18例。受体情况：ER和PR均阳性者9例，ER和PR均阴性者7例，受体情况不详者8例。病理诊断以浸润性导管癌和单纯癌多见，分别为14例（58.3%）和5例（20.8%），其他类型包括低分化腺癌2例（8.3%），浸润性小叶癌1例（4.2%），腺癌1例（4.2%），低分化癌1例（4.2%）。转移部位：内脏转移8例(33.3%)，骨及软组织转移6例(25.0%)，内脏合并软组织及淋巴结转移者6例(25.0%)，内脏合并骨及软组织转移3例(12.5%)，内脏合并骨、软组织及淋巴结转移者1例(4.2%)。以往化疗方案含阿霉素4例(16.7%)，吡喃阿霉素9例（37.5%），表阿霉素3例（12.5%），紫杉醇5例（20.8%），吡喃阿霉素+紫杉醇3例(12.5%)，表阿霉素+紫杉醇1例（4.2%），10例(41.7%)患者曾行放疗，9例(37.5%)患者曾行内分泌治疗。
1.4 治疗方法
1.4.1 药品及用法 希罗达，规格为薄膜包衣片，500mg，盖诺，规格为10mg水剂。希罗达治疗剂量为每天2510mg/m2，分早晚2次餐后30min温开水送服，连用14天，间隔7天，21天为1个周期，应用2～6个周期。2个周期后评价疗效，如为CR，PR，MR，SD且无严重不良反应可继续治疗至6个周期。盖诺的剂量为6mg/m2，第1～5天，采用锁骨下静脉穿刺术中心静脉持续滴注（Civ），21天为1个周期。疗效评价同希罗达。
1.4.2 疗效评价标准 根据WHO的实体瘤疗效评价标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、好转（MR）、稳定（SD）和进展（PD）。根据Karnofsky进行生活质量评分，治疗后计分提高10分者为好转（MR），减少10分者为进展（PD），增加或减少小于10分者为稳定（SD）。有效率（RR）为CR+PR+MR的例数占所有病例的百分数。如2个周期内病变明显进展并证实为PD者停止治疗。所有有效和稳定病例均在评价4周后复查证实。
1.4.3 不良反应评价标准 不良反应按照美国国立癌症研究所（NCI）抗癌药物不良反应分度标准分为Ⅰ～Ⅳ度。Ⅰ度（轻度）：不影响正常生活；Ⅱ度（中度）：虽对正常生活有影响但能耐受；Ⅲ度（重度）：反应严重不能耐受，需治疗；Ⅳ度（严重度）：危及生命。
2 结果
2.1 治疗效果 24例患者中，4例接受2个周期化疗，5例完成3个周期化疗，12例完成4个周期的化疗，3例完成6个周期化疗。 CR 1例，PR 6例，MR 4例，SD 5例，PD 8例，有效率RR为45.8%。1例CR的患者有肝转移、淋巴结转移和皮下软组织转移，6例PR的患者中3例有双肺转移，2例有胸壁复发和淋巴结转移，另1例有皮下软组织转移和骨转移和淋巴结转移。4例MR的患者中3例有淋巴结及广泛软组织转移，1例有肺转移、肝转移、骨转移等多处转移。治疗效果见表1。
表1 全组患者治疗效果 ［略］
2.2 不良反应 本组24例患者均可评价不良反应，不良反应情况见表2。主要不良反应为白细胞下降、手足综合征、神经毒性、皮肤色素沉着、疲劳、恶心呕吐、厌食、腹泻、总胆红素升高、血小板减少等，其中大多数为Ⅰ、Ⅱ度。Ⅲ度不良反应有：白细胞减少2例，神经毒性1例，手足综合征3例，经减量后耐受，变为Ⅱ度，腹泻1例，总胆红素升高1例。Ⅳ度白细胞减少1例，Ⅳ度手足综合征1例。
因不良反应推迟治疗者2例，（Ⅳ度白细胞减少1例，Ⅳ度手足综合征1例），因不良反应减量者6例（Ⅲ度粒细胞减少2例、神经毒性1例、手足综合征3例）。另外，少见的不良反应还包括轻度头晕、腹痛、味觉异常、食管烧灼感、血糖升高、口腔炎、胸闷、嗜睡等。
表2 患者不良反应情况 ［略］
3 讨论
卡培他滨是一具有高度选择性杀死肿瘤细胞的药物。口服卡培他滨吸收进入人体内，通过一个连续的三步酶联反应被转化为5-氟尿嘧啶，其中最后一步由关键的胸腺嘧啶磷酸化酶催化完成。肿瘤细胞中富含胸腺嘧啶磷酸化酶，因此卡培他滨优先在肿瘤细胞中转化为活性产物5-氟尿嘧啶，形成对肿瘤特异性细胞毒作用。因此，癌组织内有更多的希罗达转化为5-氟尿嘧啶，而在正常组织中较少，从而避免了5-氟尿嘧啶对正常组织的损伤，故希罗达具有选择性“靶向”抗肿瘤特点，全身反应轻。希罗达对含蒽环类或紫杉醇化疗方案治疗失败的转移性乳腺癌疗效，已在多项大型多中心临床研究中得到证实。Blum等在治疗紫杉醇难治性转移性乳腺癌的关键性Ⅱ期临床试验中，对患者予以希罗达［2500mg/(m2·d)，分为2次口服，第1～14天，21天为1个周期］治疗，其总体有效率为20%，疾病控制率为63%［2］。在随后的几项研究中，希罗达单药治疗曾用蒽环类或紫杉醇化疗方案治疗的转移性乳腺癌的结果亦验证了上述Ⅱ期临床试验的疗效，总体有效率为17%～26%，疾病控制率为55%～67%［3～5］。在上述的四项临床试验中，希罗达均显示了良好的安全性。患者有较好的生活质量。目前已在多个国家被批准用于紫杉类和蒽环类治疗失败的晚期乳腺癌患者。
晚期乳腺癌最常用的治疗方法为全身化疗和内分泌治疗，常用的化疗药物包括蒽环类、紫杉类等等，常用的内分泌药物包括三苯氧胺、莱曲唑等。这些药物治疗失败后，往往使临床医师感到束手无策，没有更好的解救方案可以选择。内分泌治疗虽可取得一定的治疗效果，且副反应轻，但由于其起效慢，故不易被患者接受。因此，理想的解救治疗方法应是对常规化疗耐药患者疗效好、不良反应轻的治疗方案。本研究以希罗达为主的联合盖诺化疗符合这一要求。
本组24例复发转移女性乳腺癌患者，均至少接受过一种化疗方案治疗，且都应用过含蒽环类和(或)紫杉类药物治疗，皆因耐药或副反应大而停止治疗。这些患者治疗时可选择的药物有限，治疗难度相对较大，可获得缓解的机会很小。我们选用希罗达2510mg/m2·d，同时联合盖诺6mg/m2第1～5天，持续静脉滴注，用药2～6个周期，有效率达到45.8%，比日本Kusama报道［6］希罗达治疗蒽环类治疗失败的晚期乳腺癌疗效23.5％结果要好。可能与联合用盖诺有关。盖诺是一种半合成的新一代长春碱类抗肿瘤药物，通过阻断微管蛋白聚合形成微管，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，是细胞周期特异性药物，是目前治疗乳腺癌有效药物之一，通过锁骨下中心静脉持续滴注，敏感肿瘤细胞暴露于药物，发挥更大的抗癌作用［7，8］。我们采用锁骨下静脉穿刺中心静脉持续泵入，在提高疗效的同时，副反应没有增加。本组副反应主要为中性粒细胞减少以及神经毒性，此为盖诺的副反应，发生率与文献报道相一致［7，8］。手足综合征、腹泻等为希罗达所致，与盖诺联合后发生率并未增加。Von Minckwitz G等报道希罗达联合诺维本方案对耐药的MBC有61%的有效率［9］，可能与病例入选的标准有关。总之，我们认为希罗达联合盖诺治疗晚期乳腺癌的疗效确切且不良反应轻，有望成为紫杉类和(或)蒽环类药物治疗失败的晚期乳腺癌的理想治疗方案。
【参考文献】
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8 姜秋颖.希罗达联合诺维本治疗晚期乳腺癌15例临床观察.http://www.xeloda-china.com/doctor/doctornews.asp?id=80.
9 Von Minckwitz G. Eur J Cancer，2003，1(Suppl. 5): S114( Abst 371).
作者单位： 214062 江苏无锡，苏州大学附属第四医院
(编辑：石 岚)