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【摘要】 目的 观察重组人白介素-11（rhIL-11）治疗急性白血病患者化疗后引起的血小板减少的疗效和毒副作用。方法 治疗组35例，化疗结束后24h或当血小板≤30×109/L 时加用 rhIL-11 50μg/(kg·d)，连续14天或连续两次检查血小板恢复至≥100×109/L时停药。对照组35例，化疗后不给予rhIL-11治疗。结果 治疗组血小板恢复至≥50×109/L和≥100×109/L所需时间分别较对照组缩短（P＜0.05 ）。治疗期间输注单采血小板的次数和数量治疗组少于对照组（P＜0.05）。治疗组患者常见的不良反应包括水肿、乏力、心律失常和肌肉、关节酸痛等。结论 rhIL-11治疗白血病患者化疗后引起的血小板减少安全有效。
【关键词】 重组人白介素-11；急性白血病；化疗；血小板减少
Clinical research of recombinant human interleukin-11 in the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with acute leukemia
CHEN Yan-rong，LI Zhen-ling，GONG Ming，et al.China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China
【Abstract】 Objective To study the efficiency and toxicity of recombinant human interleukin-11(rhIL-11) in treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with acute leukemia.Methods Study group 35 cases，rhIL-11 was administered subcutaneously(50μg/kg/d) starting 24 hours or platelet count was ≤30×109/L after the completion of chemotherapy，and continuing for 14 days.Control group were 35 cases.Results The duration of achieving a platelet count ＞50×109/L and ＞100×109/L，respectively in treatment group was shorter than control group (P＜0.05).The number of platelet transfusions in treatment group was less than control group (P＜0.05).Major adverse events associated with rhIL-11 were edema，fatigue，arrhythmia and muscle and joint pain.Conclusion rhIL-11 is an effective and safe agent for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with acute leukemia.
【Key words】 recombinant human interleukin-11;acute leukemia;chemotherapy;thrombocytopenia
白血病患者化疗后常出现严重的血小板减少，导致出血倾向，危及患者生命。过去主要的治疗手段是输注血小板、降低化疗药物的剂量或是推迟化疗时间。影响了病人的化疗效果，虽然输注血小板可暂时缓解血小板减少，但输注血小板常导致异体免疫反应增加，同时又增加了血源性感染的机会［1］。rhIL-11是近年来开发的血小板生长因子，1997年11月由美国FDA批准上市，成为治疗肿瘤病人因化疗引起血小板降低的首选药物［2］。我院自2003年2月～2005年10月应用rhIL-11（山东齐鲁制药厂生产，商品名巨和粒）治疗白血病化疗后所致血小板减少病人35例。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象 治疗组35例，其中男19例，女16例；年龄22～76岁，中位年龄43岁。所有病例均按张之南主编《血液病诊断及疗效标准》［3］诊为M2 14例、M3 3例、M4 5例、M5 4例、M6 2例、ALL 7例。ECOG评分21例≤2分，14例≥3分。对照组35例，其中男17例，女18例；年龄23～75岁，中位年龄46岁。白血病分型为：MO 2例、M2 10例、M3 4例、M4 3例、M5 6例、M6 2例、ALL 8 例。治疗组和对照组患者在年龄、性别和白血病类型方面，经t检验，差异无显著性(P＞0.05)。
1.2 治疗方法 急性非淋巴细胞白血病化疗采用DA或相似方案；急性淋巴细胞白血病化疗采用VDCP或VPLP方案化疗。治疗组病人化疗结束后24h或当血小板≤3×109/L时加用rhIL-11治疗。用法为50μg/(kg·d)，皮下注射，连续应用14天或者连续两次检查血小板≥100×109/L时停药。所有病例当血小板＜20×109/L或有明显出血时同时给予单采血小板输注，当伴有白细胞减少时加用G-CSF治疗。对照组不给予rhIL-11治疗，其他治疗同治疗组。
1.3 观察指标 每日观察病人症状、体征，隔日复查血常规，每周复查肝、肾功能及凝血功能，治疗前后复查心电图。
1.4 疗效评估 比较治疗组与对照组化疗后血小板基础值、血小板最低值；血小板≥50×109/L所需天数、血小板≥100×109/L所需天数；单采血小板输注单位。
1.5 统计学方法 所有数据采用SPSS 11.0 统计软件进行统计分析，血液学数据用均数±标准差(x±s) 表示，两组数据间采用配对t检验，P＜0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 血小板基础值比较 治疗组和对照组化疗后血小板平均基础值差异无显著性（P＞O.05），详见表1。
2.2 血小板最低值比较 治疗组和对照组化疗后血小板平均最低值差异无显著性（P＞0.05），详见表1。
2.3 血小板恢复时间的比较 化疗后血小板恢复至50×109/L以上所需平均天数，治疗组比对照组缩短约3天（P＜0.05）；血小板恢复至100×109/L以上所需平均天数，治疗组比对照组缩短约4天(P＜0.05)详见表1。
2.4 血小板输注情况的比较 单采血小板输注量治疗组比对照组平均减少约7u，两者比较差异有显著性(P＜0.05)，详见表1。
表1 白血病患者化疗后血小板变化 (略)
2.5 不良反应 治疗组35例患者中有6例（17%）发生不良反应，其中水肿2例，乏力1例，心律失常1例，肌肉、关节酸痛1例及注射部位疼痛1例。症状均较轻微，经对症处理后症状缓解。
3 讨论
IL-11 为源于骨髓基质细胞的蛋白质类造血生长因子的一员，自从1990年克隆了IL-11的cDNA序列以来，对IL-11的分子生物学研究取得了很大进展，已发现人IL-11的基因长度为7kb，由5个外显子和4个内含子组成，位于19号染色体，有2个长度为1.5kb和2.5kb的RNA转录体。人IL-11的cDNA编码为199个氨基酸组成的前肽，其中含21个氨基酸残基组成巯水性信号序列。成熟肽分子量为19.2kD，小鼠、非人灵长类和人类的IL-11氨基酸序列物同源性达90%以上［4］。
现已知rhIL-11是骨髓基质细胞分泌的一种新型的多功能造血调控因子，在骨髓造血干细胞的增殖分化中有着重要的调控作用，可刺激巨核细胞成熟分化为血小板，有明显促进骨髓CFU-Meg细胞集落数，使血小板数明显增加［5，6］。基础实验表明rhIL-11具有较强促血小板生成作用，可促进骨髓抑制后血小板的恢复，所形成的血小板在形态、功能和寿命方面与正常的血小板相同［7］。在临床上，特别适合肿瘤病人放、化疗后所致血小板减少的治疗，可明显缩短血小板恢复的时间，减少血小板输注率［8］。是唯一被FDA批准用于治疗血小板减少的药物。rhIL-11主要的毒副作用有水肿、乏力、注射局部疼痛、关节肌肉酸痛、眼结膜充血、心律失常、皮疹、头晕头痛等。不良反应轻微，病人耐受性好［9］。
本组应用rhIL-11治疗35例白血病化疗后血小板减少患者，结果显示：血小板恢复＞50×109/L所需平均时间比对照组缩短3天（P＜0.05），血小板恢复＞100×109/L所需平均时间比对照组缩短4天（P＜0.05）。单采血小板输注量治疗组比对照组平均减少约7u(P＜0.05)。从而提高了白血病患者缓解率，缩短疗程，减少治疗费用。副反应发生率低，且较轻微，病人均可耐受。
上述研究结果提示，巨和粒对化疗引起的血小板下降有良好的治疗作用，能减轻白血病患者化疗后血小板下降的幅度，缩短血小板恢复到正常值时间，其不良反应轻微，安全性较高，值得临床推广应用。
【参考文献】
1 Vadhan Raj S，Verschragegen CF，Bueso Ramos C，et al.Recombinant human thrombopoietin attenuates curboplatin-induced serere thrombocytopenia and the need for platelet transfusions in patients with gynecologic cancer.Ann Intem Hed，2000，132(5)：362-368.
2 Cantor SB，Elting LS.Pharmacoeconomic analysis of oprelvekin (recombinant human interleukin-11) for secondary prophylaxis of thrombocytopenia in solid tumor patients receiving chemotherapy.Cancer，2003，97(12)：3099-3106.
3 张之南.血液病诊断及疗效标准.北京：科学出版社，1998，86.
4 Leng SX，Ellias JA.Interleukin-11.Int J Biochem Cell Biol，1997，29：1059-1062.
5 Reynolds CH.Clinical efficacy of rhIL-11.Ocology，2000，14(9suppl8)：32-40.
6 Scott CL，Robb C，Nandurkar HH，et al.Thrombopoietin signaling is required for in vivo expansion of IL-11 responsive hematopoietic progenitor cells in the steady state.Exp Hematol，2001，29(2)： 138-145.
7 Kaushansky K.Use of thrombopoietic growth factors in acute leukemia.Leukemia，2000，14(3)：505-508.
8 Kin-11 improved carboplatin-induced thrombocytopenia without affecting antitumor activities in mice bearing Lewis lung carcinomacells.Cancer Chemother Pharmacol，2002，49(2)：892-895.
9 John W，Smith H.Tolerability and side-effect profile of rhIL-11.Oncology，2000，14(9)：41-47.
作者单位： 100029 北京，中日友好医院
(编辑：齐 永)