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【摘要】 目的 建立富马酸卢帕他定原料药有机溶剂残留量测定方法。方法 采用气相色谱法测定，色谱柱为DB-WAXETR毛细管柱(30m×0.32mm×0.25μm) ，检测器温度300℃，进样口温度200℃，柱温：35℃，保持10min，以每分钟20℃升温至220℃，保持2min；流速为1ml/min，载气为高纯氮气，分流比为5:1；溶剂为N-甲基吡咯烷酮。结果 待测物均能得到很好的分离，峰面积与浓度呈良好的线形关系，精密度良好。结论 该法可用于富马酸卢帕他定原料药中有机溶剂残留量的检测。
【关键词】 富马酸卢帕他定；有机残余溶剂；GC
Detection of organic residual solvents in rupatadine fumarate by GC
YU Yong-fa，HUANG Yong.Institute of Pharmaceutical Research,Yangtze River Pharmacy Group Co.Ltd,Taizhou,225321,China
【Abstract】 Objective To establish a method for detection of the residual solvents in rupatadine fumarate.Methods The residual solvents in rupatadine fumarate were determined by GC with DB-WAXETR capillary column(30m×0.32mm×0.25μm),FID detector and using nitrogen as carrier gas.The injector temperature was 200℃ and the detector temperature was 300℃,the column temperature was raised by program,the initial temperature was 35℃,maintained for 10min ,raised to 220℃ with a rate of nitrogen was 1ml/min,maintained for 2min,the flow rate of nitrogen was 2ml/min.The split ratio was 5:1.Results The solvents can be completely separated and the calibration curves of each solvent showed good linear relationgship within a certain range.Conclusion The method is accurate and reliable.It can be applied in detection of residual solvents in Rupatadine Fumarate.
【Key words】 rupatadine fumarate;organic residual solvents;GC
富马酸卢帕他定(rupatadine fumarate)是强效抗过敏药，其化学名为8-氯-11-［1-［（5-甲基-3-吡啶基）甲基］-4哌啶亚基］-6，11-二氢-5H-苯并［5，6］环庚并［1，2-b］吡啶富马酸盐。本文根据富马酸卢帕他定原料药的合成工艺，参照人用药物注册技术要求，国际协调会（ICH）颁布的《药品注册国际技术要求》中对残留量溶剂的有关规定［1］，对富马酸卢帕他定原料可能存在的甲醇、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷与三氯甲烷等5种有机溶剂进行了检测。在本文色谱条件下，以上溶剂可得到良好分离。该法快速，准确，分离度良好，灵敏度高，精密度良好，可用于富马酸卢帕他定原料药中有机溶剂残留量的检测。
1 仪器与试药
Agilent6890N气相色谱仪，T694E顶空进样器,FID检测器；所用试剂均为分析纯；富马酸卢帕他定原料药由扬子江药业集团有限公司提供（批号：050406，050411，050418）。
2 试验方法与结果
2.1 色谱条件 根据本品合成工艺中用过的有机溶剂种类，选择色谱柱为DB-WAXETR毛细管柱(30m×0.32mm×0.25μm)，检测器温度300℃，进样口温度200℃，柱温：35℃，保持10min，以每分钟20℃升温至220℃，保持2min；流速为1ml/min，载气为高纯氮气，分流比为5:1；溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
2.2 系统适用性与精密度试验 分别取甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯与乙醚适量，精密称定，用1-甲基-2-吡咯烷酮溶液制成每1ml中分别含甲醇0.3mg、二氯甲烷0.06mg、三氯甲烷0.006mg、乙酸乙酯0.5mg、乙醚0.5mg的溶液作为对照品溶液。精密量取对照品溶液1ml，置顶空瓶中，85℃预热30min，进入气相色谱仪，记录色谱图，重复进样5次。并用各有机溶剂的单标溶液进行定位,结果各组分均能较好的分离,各待测物的峰面积的RSD值分别为1.2%，2.0%，3.4%，2.6%，4.8%。
2.3 线形试验 取甲醇、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚适量，精密称定，分别置量瓶中，用N-甲基吡咯烷酮稀释制成一系列线性溶液，照上述色谱条件分别进行测定，以待测物峰面积为纵坐标（Y），待测物浓度（μg/ml）为横坐标（X），进行线形回归。结果表明乙醚在98.96～890.64μg/ml，甲醇在58.78～529.02μg/ml，乙酸乙酯在100.82～907.38μg/ml，二氯甲烷在11.68～105.12μg/ml，三氯甲烷在1.30～11.7μg/ml范围内线形关系良好。回归方程分别为：
Y=13.67X-33.36 r=0.99997
Y＝0.89X-0.49 r=0.99957
Y=2.36X+1.34 r=0.99779
Y=0.69X+2.81 r=0.99996
Y＝0.30X+0.052 r=0.99858
2.4 检测限和定量限的测定 分别取甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚适量，精密称定，用1-甲基-2-吡咯烷酮溶解并制成各自的溶液，在上述色谱条件下测定，以信噪比S/N＝3计算检测限，结果分别为1.34，1.15，2.17，3.04，1.27ng；以信噪比S/N＝10计算定量限，结果分别为4.30，3.44，7.24，12.77，4.82ng。
2.5 样品测定 分别取甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷和乙醚适量，精密称定，用1-甲基-2-吡咯烷酮制成每1ml中分别含甲醇0.3mg/ml、二氯甲烷0.06mg/ml、三氯甲烷0.006mg/ml、乙酸乙酯0.5mg/ml、乙醚0.5mg/ml的溶液作为对照液。精密量取对照品溶液1ml，置顶空瓶中，85℃预热30min，进入气相色谱仪，记录色谱图；另精密称取供试品1.0g，置顶空瓶中，85℃预热30min，进入气相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。见表1。表1 样品测定结果（%） Determination results of samples
3 讨论
3.1 色谱条件的选择 富马酸卢帕他定原料有机溶剂残留检测过程中，我们先后使用了HP-1，HP-5等色谱柱，均未能达到很好的分离效果，而使用DB-WAXETR毛细管柱，在设定的色谱条件下能将5种待测组分在较短时间内较好的分离，主药不干扰测定，且各项方法学指标均符合2005年版药典“有机溶剂残留量测定法”要求。
3.2 溶剂的选择 富马酸卢帕他定在水中几乎不溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶。由于甲醇为检测项，而NMP对样品的溶解度较好，对5种待测物无干扰，故选用NMP作为溶剂。
4 小结
本文所建立的方法分离度好，结果准确可靠，可用于富马酸卢帕他定原料药中可能存在的5种有机溶剂残留的检测。
【参考文献】
1 The ICH steering committee.药品注册的国际技术要求.北京：人民卫生出版社，2001，343.
作者单位： 225321 江苏泰州，扬子江药业集团有限公司药物研究所
(编辑：罗 彬)