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【摘要】 本文主要研究希美钠（甘氨双唑钠）在人体内药代动力学特征，通过对33例肿瘤患者在临床试验和治疗过程中，对相关指标进行检测分析，并对人体的不良反应进行观察，确定了在静脉用药情况下患者的最大耐受剂量，认为每周3次（隔日）连续6周静脉滴注甘氨双唑钠（800mg/m2）是可以耐受的，并建议为II期临床试验用剂量。
【关键词】 甘氨双唑钠；放射增敏剂；药动学；最大耐受剂量；药物不良反应
希美钠（甘氨双唑钠）是新型硝基咪唑类化合 物，肿瘤患者的临床治疗过程中，具有明显的放射治疗增敏作用，但希美钠（甘氨双唑钠）在人体内的代谢产物为甲硝唑，其不良反应不容忽视，笔者选用33例肿瘤病例作为患者组，对他们的临床试验和治疗过程，人体的不良反应，相关指标的检测和治疗效果进行综合分析，以研究希美钠（甘氨双唑钠）在人体内药代动力学特征，确定在静脉用药情况下患者的最大耐受剂量，提出Ⅱ期临床试验用的推荐剂量，现详细介绍如下。
1 药物特征简介
甘氨双唑钠（CMNa）是我国自行设计、筛选、研制的具有明显放射增敏作用的新型硝基咪唑类化合物，其在体内的代谢产物为甲硝唑。临床前研究显示如下：
（1）CMNa选择地对乏氧细胞有放射增敏作用，放射增敏比（SER）为1.76，高于MISO（1.52）。
（2）与单纯照射相比，加CMNa对多种肿瘤（S180肉瘤，Lewis肺癌，B16黑色素瘤，EMT6乳腺癌等）的抵制率增加。
（3）与单纯照射相比，加用CMNa对正常组织无放射增敏作用。
（4）毒性低、大、小鼠LD50>2g/kg；毒性反应具有剂量依赖性。
根据卫生部97XL57号文件批示，笔者对国家一类新药CMNa进行了Ⅰ期临床研究。
2 病例选择
入选经病理学确诊的肿瘤患者33例，1例患者因治疗过程中出现脑转移而剔除，可评价32例，其中男26例，女6例，年龄35～70岁，中位年龄55.5岁，其中肺癌16例，食管癌5例，喉癌症4例，鼻咽癌3例，口腔癌症1例，睾丸癌1例，恶性黑色素瘤1例，子宫内膜癌1例。所有患者均有放射治疗适应证：既往抗癌治疗（放化疗）结束1个月以上；体力 状况（Karnofsky）评分≥70分；预计生存期大于3个月；血象、肝功能、肾功能正常，心电图基本正常，无器质性神经系统疾病，尽可能有可测量的肿瘤病灶。全部患者签署知情同意书。
3 用药及方法
3.1 药物 CMNa粉剂（第二军医大学研制生产，批号980424，每瓶250mg），根据体表面积计算每次用药量，加入100ml 0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注，28～30min，每周3次（周一、周三、周五），总计3周（短疗程）或者6周（标准疗程）。
3.2 剂量设置 根据临床前试验资料，初始剂量定为400mg/m 2,剂量递增至出现不可耐受的毒性而停止，每个受试者只接受一个剂量的试验，受试例数400mg/m2及500mg/m2组各3例，≤600mg/m2组4例，700mg/m2组8例，800mg/m2组8例，900mg/m2组6例。
3.3 药动学 色谱条件：PekinElmier HPLC全自动液相色谱系统，选用C18柱（250mm×4.6mm,10m），柱温30℃，流动相为甲醇-0.02mol/L草酸铵溶液(37:36)，紫外检测波长320mm，内标物为呋喃唑酮甲醇溶液200μg/ml。实验测得CMNa及甲硝唑在血中的最低检测限分别为0.5及0.25μg/ml。全血中CMNa的线性范围0.5～500μg/ml。回归方程为y=0.03368+0.08223x(r=0.9999)。甲硝唑的线性范围，0.25～200μg/ml ，回归方程为y=0.1883+0.1122x(r=0.9993)。选择6个剂量组（400，500，600，700，800，900μg/m2）的24例（分别为3，3，4，6，5，3例），测定CMNa及其代谢产物甲硝唑在血浆中及尿液中的浓度变化；于药物静滴完成后即刻（oh），0.25，0.5，1.0，1.5，2，3，4，6，8，10，12，24，48h分别取血0.5～1.0ml加入肝素抗凝管中送药理室测定；于静滴完成后6，12，24，48h分段留尿送检。选700μg/m2剂量在5例肿瘤患者中观察每周给药3次，连续给药9次后的药动学特性，观察药物的累积情况。
3.4 放射治疗 放射源60Co治疗机或运用直线加速器（6MV），qd，每周5次，每次Dt180～200Cy。放射治疗在CMNa静脉用药后1h内进行。
4 观察指标
4.1 呼吸、脉搏、血压（首次用药后） 15min 1次（第1～2h）；1h 1次（2～8h）；6h 1次（8～24h）。
4.2 体温 qd。
4.3 血细胞分析 每周1次。
4.4 肝、肾功能 3周1次。
4.5 心电图 3周1次。
4.6 神经系统查体 3周1次，检查项目：意识、精神状态、言语、运用能力、姿势与步态、脑膜及神经根症状、脑神经、运动系统、感觉系统、反射、病理反射、植物神经系统（由神经外科医生协助检查、判定）。
4.7 其他毒性反应。
5 不良反应判断
5.1 严重程度判定 参照WHO规定的药物急性和亚急性毒性反应分级评定标准。
5.2 与试验药物关系的判定 （1）肯定有关：反应出现的时间符合用药的时间顺序，反应符合试验药物已知的反应类型，停药后改善，重复给药再次出现。（2）可能有关：反应出现时间符合用药的时间顺序，反应符合试验药物已知反应类型，患者临床状态或其他治疗也有可能产生该反应。（3）可能无关：反应出现的时间不符合用药的时间顺序，反应不太符合试验药物已知反映类型，患者临床状态或其他治疗也可能产生该反应。（4）无关：反应出现的时间不符合用药的时间顺序，反应有符合非试验药物已知的反映类型，患者临床状态或其他治疗也有该反应，疾病状态改善或停止其他治疗反应消除，重复使用其他治疗反映出现。（5）无法判定：反应出现的时间顺序无明确关系，反映与试验药物已知反应类型相似，同时使用其他药物也可能引起相同的反应。
6 综合分析
6.1 药物学
6.1.1 CMNa原形药各剂量组的药时曲线符合二室模型 血药浓度的个体间差异较大，同一剂量组中的Cmax可相差2～3倍，W2a平均为0.13～0.18h, W2/β平均为0.99～2.61h。Cmax与AUC随着剂量加大而增加，与给药剂量有良好的线性关系。
6.1.2 代谢产物甲硝唑 一般在静滴CMNa后1～2h达高峰，峰值与给药剂量关，Cmax平均值为2.08～2.87μmg/mg，10～12h后明显下降，48h后仍有微量甲硝唑。
6.1.3 尿中CMNa及甲硝唑排泄量测定 用药后4h内一般排出CMNa 51.7%～74.5%，排出甲硝唑1.4%～3.5%，累积排出总药量的53.8%～77.5%。其后8～24h内仅排出少量，24h内累积排泄CMNa 52.9%～74.3%，甲硝唑3.36%～4.62%，共计57.6%～78.9%。
6.1.4 连续用药 与第一次给药后的药动学参数进行比较，连续给药对CMNa药动学参数无明显影响，对代谢产物甲硝唑的Cmax及AUC也无影响。表明没有剂量积累，可以连续用药。
6.2 药物不良反应 用药期间，谷丙转氨酶异常7例（6例Ⅰ度；1例Ⅱ度）；8例均未使用其他药物。故考虑与CMNa有关。有3例出现消化系统反应，1例恶心及便秘（Ⅱ度），1例仅有恶心（Ⅰ度），1例呕吐较明显（Ⅱ度），3例症状均出现在使用CMNa后及开始放疗前。故认为与CMNa有关。
在32例患者中，8例出现心脏不良反应，主要发生在高剂量组（700～900mg/m2），7例患者出现白细胞减少；6例Ⅰ度，1例Ⅱ度，因病例数少且无对照，尚不能判断是否与CMNa有关。用药前的生命体征无明显变化。用药期间血尿素氮及血肌酐无明显变化。尚未发现对神经系统的不良影响。
7 结论
CMNa及其代谢物甲硝唑在体内代谢快，CMNa及甲硝唑分别在4h及8h时已测出；连续给药出现药物累积；最大耐受剂量（MTD）为900mg/m2。
本研究观察到的CMNa不良反应主要有：轻度可逆性的谷丙转氨酶/胆红素升高（8/33）；轻度消化道反应：恶心、呕吐（3/33）、便秘（1/33）；在较大剂量时出现不同程度的心功能心电图改变（7/33）轻度ST-T改变，窦性心动过速以及心悸，气短症状；未观察到明显神经系统不良反应。上述不良反应可自行恢复或经对症处理后恢复。
根据临床耐受性及药动学结果，推荐Ⅱ期临床试验剂量为800mg/m2，隔日1次，于静滴后0.5～1.0h内进行放射治疗。
作者单位：043400 山西曲沃，曲沃县人民医院药械科
（编辑：齐 永)