152例IgA肾病患者的危险因素及肾生存率分析

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    【摘要】  目的  探讨IgA肾病临床特征、实验室指标、病理特点与长期预后之间的关系。方法  利用152例IgA肾病患者的资料，分析其临床特点、实验室指标、病理特点，以进展至终末期肾病或血清肌酐增加1.5倍（肾功能恶化）为终点判定标准，采用寿命表法进行生存率分析，采用单因素和多因素COX回归进行预后相关因素分析。对有统计意义的指标使用Kaplan-Meier表进行生存率比较。 结果  152例病例，男61例，女91例，平均年龄38.44±12.59（16~82）岁。平均随访时间45.42（12~180）个月，1例非肾性死亡，1例因肾衰死亡，另9例因进入终末期肾衰而接受肾移植或透析治疗，1例肌酐达到原来的1.5倍并超过 1.5mg/dl。以肾穿刺日为起点1年、3年、5年、10年肾生存率分别是100%、94.13%、88.37%、84.35%。单因素COX回归分析提示下列指标与IgA肾病的预后相关：蛋白尿、高血压、平均动脉压、初始血肌酐值、肾病理分级、肾小球硬化、肾间质纤维化、小血管硬化。多因素COX回归分析提示下列指标与IgA肾病的预后相关：蛋白尿、初始血肌酐、平均动脉压。Kaplan-Meier曲线分析显示肾小球WHO分级Ⅳ/Ⅴ级、蛋白尿≥1g/24h、血压≥140/90mmHg、初始血肌酐≥130μmol/L、肾小球硬化≥25%、存在肾间质纤维化及肾小血管硬化提示预后不佳。结论  以肾穿刺日为起点和以发病日为起点的10年的肾生存率分别为 84.53%和90.71%。本研究发现初始血压≥140/90mmHg、蛋白尿≥1g/d、血肌酐≥130μmol/L、肾小球分级Ⅳ/Ⅴ级、肾小球硬化≥25%、肾间质出现纤维化、肾小血管有硬化是IgA肾病患者预后更差。其中蛋白尿、平均动脉压、血肌酐是肾预后不良的独立危险因素。

    【关键词】  预后分析；   IgA肾病；    生存率

    152 cases of IgA nephropathy:clinicopathological features and long-term prognosis

    LUO Li-hong, XU Yuan-zhao,NIU Jian-yinDepartment of Nephrology，The Fifth People’s Hospital of Shanghai Fudan University，Zhongshan Hospital of Shanghai Fundan University,Shanghai 200240，China

    【Abstract】  Objective  To investigate the clinicopathological features and its relationship with the long-term prognosis of IgA nephropathy.Methods   There were totally 152 cases of IgA nephropathy that had the previous in-patient records including renal biopsy and follow-up records. The clinical parameters and renal histological index and renal survival of all the 152 patients were studied. The specimens of renal biopsy were further reviewed by two experienced pathologists and classified according to WHO classification. Kaplan-Meier curves and Cox proportional hazards model were used in the survival analysis.Results  In 152 cases of IgA nephropathy, 1 patient died by accident, 1 patient died of uremia, 9 patients deteriorated to ESRF, 1 patient's renal function deteriorated to end point. The mean follow-up time is 45 months. Since renal biopsy, the survival rates in former were 100% at 1 year, 94.13% at 3 years, 88.37% at 5 years, and 84.35% at 10 years.Univiarate Cox regression indicates the risk factors: proteinuria, hypertension, serum ceatinine, mean arterial pressure, classification by WHO, glomerular sclerosis, and interstitial infiltration.Multivariate Cox regression indicates the risk factors: proteinuria, serum ceatinine, and mean arterial pressure.Kaplan-Meier curve indicates risk factors: class Ⅳ/Ⅴby WHO,proteinuria≥1g/d, BP≥140/90mmHg, serum ceatinine≥130μmol/l, glomerular sclerosis≥25%, interstitial infiltration and arteriosclerosis.Conclusion  Since renal biopsy, the survival rates was 84.35% at 10 years.    Univiarate Cox regression indicates the risk factors: proteinuria, hypertension, serum ceatinine, mean arterial pressure, classification by WHO, glomerular sclerosis, and interstitial infiltration.  Multivariate Cox regression indicates the risk factors are: proteinuria, serum ceatinine, and mean arterial pressure.Kaplan-Meier curve indicate risk factors: class Ⅳ/Ⅴby WHO, proteinuria≥1g/d,  BP≥140/90mmHg,  serum ceatinine≥130μmol/L,  glomerular sclerosis ≥25%, interstitial infiltration, arteriosclerosis.

    【Key words】  survival rate; IgA nephropathy,prognostic analysis

    IgA肾病是最常见的原发性肾小球肾炎之一，其临床表现和病理特征变化多样，目前认为其属进展性疾病。相关的预后研究有助于在疾病的早期检出易发生肾功能恶化或死亡的髙危患者，及时进行治疗干预。我国属于IgA肾病的高发区，随着肾活检技术的普及，IgA肾病的检出率较前明显升高。初期认为是良性病变。但是随着对疾病的自然病程的认识和研究，文献报道IgA肾病有5%～3%的病例发展到终末期肾病。IgA肾病的10年肾生存率是76%~94%，20年的肾生存率是47%~83%不等［1］。由于IgA肾病患者的自然病程差异明显［2］ ,判断IgA肾病的生存率和预后因素对于IgA肾病的认识和治疗有重要意义。

    1  对象与方法

    11  对象资料  1988年3月~2003年3月 中山医院351例IgA肾病患者，其中152例获得随访。病理活检诊断为IgA肾病，诊断参照WHO标准，活检时肾小球数目在10或10个以上；所有患者均行免疫荧光、光镜、及电镜检查；排除系统性红斑狼疮，紫癜性肾炎，及慢性肝病等引起的继发性IgA肾病。高血压的定义为收缩压（BPs）≥140mmHg,舒张压（BPd） ≥90mmHg。内生肌酐清除率（Ccr）由CG标准公式求得。

    12  研究方法

    121  临床资料  患者起始临床资料由住院病史查得。包括性别、发病年龄、病程、血压、蛋白尿定量、血尿、血清IgA、肾功能、前驱感染、血甘油三酯、胆固醇等

    122  病理资料  病理包括光镜检查肾小球硬化、肾小球WHO分级、肾小管坏死再生或萎缩、肾间质炎症、肾间质纤维化、新月体形成、小血管有无硬化或玻璃样变等情况；免疫荧光包括系膜区IgA、IgG、IgM、C3沉积等情况。IgA肾病的诊断是指光镜检查为系膜增生性，免疫荧光检查发现系膜区以IgA的沉积为主要特征的肾小球肾炎。WHO分类标准：Ⅰ级：微小病变； Ⅱ级：轻度病变；Ⅲ级：局灶节段性肾小球肾炎； Ⅳ级：弥漫系膜增生性肾炎；Ⅴ级：弥漫硬化性肾小球肾炎。 肾小球硬化程度：0级：没有硬化；1级： ＜25%的小球硬化；2级：＜50%的小球硬化；3级：＜75%的小球硬化；4级：≥75%的小球硬化。肾小管坏死或再生或萎缩程度：0级 没有；1级：＜25%的小管坏死或再生萎缩；2级：＜50%的小管坏死或再生萎缩；3级：≥50%的小管坏死或再生萎缩。肾间质炎症程度：0级：没有；1级：＜25%的间质炎症；2级：＜50%的间质炎症；3级：≥50%的间质炎症。肾间质纤维化程度：0级：没有；1级：＜25%的间质纤维化；2级：＜50%的间质纤维化；3级：≥50%的间质纤维化。新月体的情况：0级：没有新月体形成；1级：＜25%的新月体形成；2级：＜50%的新月体形成；3级：＜75%的新月体形成；4级：≥75%的新月体形成。小血管硬化程度0级：无；1级：有。

    123  结果判定  研究起点：（1）肾穿刺日期；（2）症状出现日期；随访终点：Scr达到肾衰标准（超过445μmol/L）或开始透析或肾移植,或随访终点时Scr为肾穿时1.5倍并超过130μmol/L（1.5mg/dl）。

    13  统计学分析  本研究运用COX比例风险模型对各项一般情况、临床症状、临床生化指标、病理指标与肾功能恶化的关系进行单因素和多因素分析。然后对COX分析中有意义的变量运用寿命表法进行生存率比较分析，绘制Kaplan-Meier曲线，通过时序检验（Log rank test）。 全部统计过程由SPSS100软件完成。

    2  结果

    21  一般资料  有随访资料的152名患者 ，男61例，女91例，男女比例为1：1.49。平均发病年龄为38.44±12.59（16~82）岁，平均随访时间45.4（12~180）个月，出现症状至肾穿刺的时间为0~324个月，平均为33.18个月。其中1例非肾性死亡，1例因肾衰死亡，另9例进入终末期肾衰而接受肾移植或透析治疗，1例肌酐达到原来的1.5倍并超过15mg/dl。

    22  临床及病理资料  152例患者其中高血压病例为58例，占38.2%。有肉眼血尿的病例61例，占40.1%。有镜下血尿的病例96例，占63.2%。肾活检初期肾功能不全的病人30例，占19.7%；肾功能正常的病例122例，占80.3%。发病初期表现为肾病综合征的病例18例，占11.8%。

    23  肾生存率  由于被随访者进入研究的时间不尽相同，随访的时间也长短不一；被随访者有些在随访期内可能因为其他意外事件提前退出研究，有些在随访结束时尚未发生终点事件，因此笔者研究通过寿命表法进行生存率分析。152例随访患者中有10例进展到终末期肾衰，进行透析或肾移植治疗。1例肌酐升高到原来的1.5倍，因此有11人出现肾功能恶化。通过寿命表法做的生存率分析显示:以肾穿刺日为起点1年、3年、5年、10年的肾生存率为100%、94.13%、88.37%、84.53%；见图1。以发病日为起点1年、3年、5年、10年的肾生存率为100%、98.27%、94.97%、90.71%。见图2。（略）

   24  危险因素分析  笔者对152例患者的预后影响因素进行单因素和多因素的COX回归。单因素的COX 回归显示血肌酐、高血压、小血管硬化、肾小球硬化、肾WHO病理分级、蛋白尿、肾间质纤维化、平均动脉压这7项指标差异有显著性（见表1）。再通过多因素的COX回归显示仅蛋白尿、初始血肌酐和平均动脉压3项指标差异有显著性（见表2），提示此3项是IgA肾病预后的独立危险因素。表1  影响IgA肾病预后单因素分析（略）表2  影响IgA肾病预后多因素分析（略）注：*P<005

    通过COX回归获得的有意义的指标经KaPlan-Meier生存曲线分析显示统计学有意义（P<005）的指标如下:蛋白尿≥1g/d、血压≥140/90mmHg、血肌酐≥130μmol/L、肾小球分级Ⅳ/Ⅴ级、肾小球硬化≥25%、有肾间质纤维化、有肾小血管硬化。

    3  讨论

　　IgA肾病是常见的原发性肾小球肾炎之一，1968年由Berger等首先描述［1，3］目前进行肾活检通常有一定的指征，即排除泌尿系疾病的明显血尿和≥0.5g/d以上的蛋白尿，有些地区要蛋白尿≥1g/d才进行肾活检。通常很多病情较轻的患者没有进行肾活检，而IgA肾病只有通过肾活检才能明确，因此一部分肾生存率相对较高的患者没有列入研究。所以目前文献报道的肾生存率可能偏低。本研究患者152例，在随访期内有10例进展到终末期肾衰，进行透析或肾移植治疗。其中1例肌酐升高到原来的1.5倍，因此有11例出现肾功能恶化。以肾穿刺日为起点1年、3年、5年、10年的肾生存率分别为100%、94.53%、88.37%、84.53%。 以发病日为起点1年、3年、5年、10年的肾生存率分别为100%、98.27%、94.97% 、90.71%。本研究采用肾穿刺日作为起点，目的是便于在同一背景下研究各项临床，病理指标及治疗对预后的影响。另外，IgA肾病的自然病程相差很大，通常起病时症状较隐匿，其发现的早晚的影响因素很多，对于肾穿刺前病程较长的患者，有时候仅凭记忆提供的起病时的资料往往不够准确。 以肾穿刺日作为起点，本研究病例的肾生存率较国内外的同期研究要稍高［4，5］。可能的原因是本组病例全部来自肾活检技术开展比较成熟的医院，而肾生存率与肾活检的指征有关，即病情轻重的构成比例有关。 本研究的WHO分类为Ⅳ、Ⅴ期的患者的百分率明显低于国外的研究。另外本组患者随访时间相对较短可能也有影响。笔者研究发现临床因素方面，高血压及蛋白尿、初始血肌酐升高是IgA肾病肾功能恶化的独立危险因素。文献报道无论是单因素或多因素回归分析研究，多数认为肾活检时的高血压是IgA肾病预后不良的独立危险因素［6］。本研究152例患者，初始高血压的患者58例，占38.2%。经过单因素分析显示高血压是肾预后不良的危险因素。RR值是6344 （ P=0.019）。同时笔者还对平均动脉压进行单因素和多因素的回归分析发现平均动脉压是IgA肾病独立的危险因素，与以往的文献类似［7］ 。笔者研究通过Kaplan-meier生存曲线法显示血压≥140/90mmHg相比血压<140/90mmHg肾生存率明显下降（P＝0.007）。多数研究认为蛋白尿是IgA肾病独立的危险因素［8］。  对IgA肾病的预后有影响，有研究认为蛋白尿≥1g/d有意义［9］，另外一些研究认为蛋白尿≥3.5g/dl有意义。本研究把蛋白尿分成3级，1g以下、1g~3.5g＞3.5g。单因素的COX比率风险模型显示蛋白尿有意义。笔者研究无论单因素及多因素分析均发现IgA肾病独立的危险因素。单因素分析RR值3.012（P＝0.004）；多因素分析RR值是3.917 （P=0.019）。再通过Kaplan-meier生存曲线法研究发现蛋白尿≥1g/d是疾病预后不良的因素（P=0.005）。研究发现蛋白尿≥1g/d和<1g/d患者肾生存率有明显的差别，1、3、5、10年生存率分别是100% 、84.53%、69.59%、62.63%和100%、100%、 100%、92.86%，P＝00005；而蛋白尿1~3.5g/d和蛋白尿>3.5g/d的患者肾生存率差异无显著性，两者的1、3、5、10、12年的肾生存率分别是100%、84.94%、67.21%、6721%、33.61%和100% 、81.48%、69.84%、5587%、55.87%。这可能提示蛋白尿≥1g/d即是肾预后不良的危险因素，可能与肾病综合征只是疾病过程中的一个阶段有关。因此对于蛋白尿≥1g/d就应引起警惕，通过治疗尽可能把蛋白尿降到1g/d以下或许有所裨益。当然这需要作大样本量多中心的前瞻性研究。绝大多数的单因素和多因素研究认为初始血肌酐是IgA肾病的危险因素［9，10］。 有Meta分析显示初始血肌酐是独立的危险因素。本研究病例初始肾功能异常者有30例，占全部病例19.7%。经过单因素和多因素研究均认为初始肾功能异常是IgA肾病预后不良独立的危险因素。单因素分析其RR值是10.547，笔者研究通过Kaplan-meier生存曲线法显示肌酐≥130μmol/L是预后不良的因素（P<0.0001）。其他的临床指标如白蛋白水平、血IgA水平、镜下血尿、血红蛋白等一般文献均认为与肾生存率的没有相关性［11］。

　　本研究通过单因素和多因素分析发现这些指标没有统计学意义，也就是提示与肾预后没有相关性。有些研究认为高胆固醇血症提示预后不良，而有些研究认为与预后没有相关性。本研究通过单因素分析发现高胆固醇血症没有统计学意义，显示没有相关性。肉眼血尿，有感染诱因的情况通常文献提示预后良好，笔者通过单因素分析发现与肾生存率的关系没有统计学意义。肾脏病理与肾生存率的随访发现肾小球分级、肾小球硬化、肾间质纤维化、肾小血管硬化是肾脏预后不良的独立危险因素。肾小球分级对预后的影响比较复杂，有些研究使用分级分类，而有些研究使用评分表法，有些研究使用半定量法。因此很难进行类似比较。本研究由于肾脏病理标本在进行病理分析时采用的是WHO分类法进行描述，因此本研究就使用WHO分类。有使用WHO分类的研究显示Ⅳ、Ⅴ期分期显示预后不良。本研究经过单因素分析显示肾小球分级是预后相关的因素，其RR值是3.154（P<0.0001）；通过Kaplan-meier生存曲线法显示Ⅳ、Ⅴ期分期提示预后不良（P＝0.0007）。肾小球硬化也是IgA肾病预后不良的指标之一，很多文献上的报告提示这一点。肾小球的节段性或全球性硬化都会影响IgA肾病的预后［5］。笔者研究通过单因素分析发现其与肾生存率关系有统计学意义。其RR值是3.434（P<0.001）。笔者研究通过Kaplan-meier生存曲线法显示肾小球硬化≥25%会明显影响预后(P<0.0001)。 肾间质的慢性改变是IgA肾病的预后起关键作用的病理预后因素。有文献认为肾小管间质改变对预后的影响明显高于肾小球改变对预后的影响［10］。本研究通过单因素分析发现其与预后密切相关。其RR值是1.864（P＝0.019）。通过Kaplan-meier曲线法显示肾间质有无纤维化的肾生存率明显不同(P=0.043)。肾脏小血管的硬化通常认为与肾小球内高压、高灌注状态有关系，直接影响肾脏病的预后［10］。本研究发现肾小血管硬化也是IgA肾病预后不良的危险因素。其RR值是4.761，通过Kaplan-meier曲线法显示存在小血管硬化是预后不良的因素(P=0.0064)。新月体形成：有研究文献报道新月体形成是IgA肾病预后独立的危险因素［4］。另外有研究用Meta分析综合了以往关于IgA肾病的研究发现新月体形成并不是预后的危险因素。没有发现其对肾生存率的影响。肾间质浸润、肾小管萎缩或坏死：这两项指标有些研究认为也是预后不良的指标，但是也有很多的文献研究不支持这一点。没有发现其对预后的影响。这有待于更多的研究明确。免疫荧光IgA、IgG、IgM、C3沉积：有研究认为其中免疫复合物IgG的沉积与IgA肾病的预后相关［12］。大多数的研究并没有发现这一点。笔者研究与后者一致，没有发现它是预后不良的危险因素。其他免疫沉积物如IgA、IgM、C3也没有统计学意义，提示可能与预后无关。综上所述，以肾穿刺日为起点和以发病日为起点的10年的肾生存率分别为 84.53%和90.71%。本研究发现初始血压≥140/90mmHg、蛋白尿≥1g/d、血肌酐≥130μmol/L、肾小球分级Ⅳ/Ⅴ级、肾小球硬化≥25%、肾间质出现纤维化、肾小血管有硬化是IgA肾病患者预后更差。其中蛋白尿、平均动脉压、血肌酐是肾预后不良的独立危险因素；提示早期对髙危险因素患者行肾穿刺活检并早期行治疗干预，从而延缓IgA肾病进展。

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    作者单位： 1 200240 上海，复旦大学附属第五人民医院肾内科

    2 上海，复旦大学附属中山医院

　　 (编辑：邓  锋)