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【摘要】 促纤维增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT）是青少年的罕见的高度恶性肿瘤,为特征性病理及免疫组化表现,基因学检查可发现染色体存在特征性的t（11,22）（p13,p12）易位及EWS和WT基因融合\〖1\〗。由于此病少见,容易误诊,本文着重讨论促纤维增生性小圆细胞肿瘤的临床诊断和病理诊断及复习文献,旨在提高此肿瘤的病理诊断水平和临床诊治水平。
【关键词】 组织芯片；免疫组化；促纤维增生性小圆细胞肿瘤；诊断
促纤维增生性小圆细胞肿瘤为临床罕见的高度恶性肿瘤。最早由Gerald〖2〗和Ordonez〖3〗等先后于1989年报道，早期症状报道DSRCT多发生于男性青少年，近期文献报道仍以青少年为主。最近收集了我科以及外院的病例，现将有关资料结合文献分析，对其病因、诊断、鉴别诊断以及预后讨论如下。
1 材料与方法
1.1 临床病理资料 本文收集了我院及外院从2001～2006年手术切除及活检标本9例，标本均经10%福尔马林固定，石蜡包埋，HE染色，并在显微镜下进行形态学观察。
1.2 组织芯片的制作 用人工打孔技术在目标蜡块上多次钻取组织进行列阵，组织片的直径为0.6mm，一张芯片上的样本数量在50个左右。
1.3 免疫组化染色 在组织芯片基础上进行免疫组化染色，所有抗体购自MaIXin—Bio的产品，采用链霉素抗生物素蛋白—过氧化物酶染色（SP）法进行免疫组化染色。另选淋巴瘤2例、胚胎性横纹肌肉瘤2例、原始神经外胚叶肿瘤1例作为对照。光镜下CK、Vimentin、CgA、CD56、Desmin阳性颗粒分布于胞浆，EMA、CD99阳性信号分布于胞膜。
病例1：患者，男，18岁，腹部肿块3个月伴左上腹胀痛不适6天于2001年9月就诊。B超和核磁共振显示腹腔内有多数大小不等团块结节占位，术中见腹膜、盆腔、左上腹、肠管旁和肠系膜有多个直径为 1.0～10cm不等的肿块，呈灰白色，质硬。术中冰冻送检组织一块，巨检示灰白灰红不整形组织一块，大小：3.5cm×3cm×2cm,切面灰白，质均，偏硬。术中冰冻诊断为恶性肿瘤，未做扩大手术，术后未做化疗，术后2个月死亡。
病例2：患者，男，38岁，右下腹迅速生长肿块，伴大便次数及形状改变3个月余，腹胀，腹痛，食欲下降1个月于2002年3月入院。B超和钡剂灌肠检查提示升结肠癌。术中见腹膜、大网膜和肠系膜有多个大小不等结节肿块，回盲部肠系膜有一约10cm×8cm×7cm大小的肿块，固定，质硬，与腹膜后粘连，升结肠缩短。肝膈面和脏面有多个直径为0.5～2.0cm大小不等的肿块。大体为肠系膜肿块一个，大小为：10cm×9cm×8cm,切面灰白色，质均，有出血和坏死区。治疗仅行回盲部肠系膜肿块切除，未经化疗，术后3个月死亡。
病例3：患者，男，35岁，发现右侧睾丸肿块5年，肿块长大8个月伴贫血而于2002年8月入院。CT示腹腔多发肿大淋巴结，腹膜种植。术中见内环口上方触及一质韧淋巴结，精索静脉曲张，睾丸可见多个小包块，大小：5cm×4cm×3cm,睾丸及精索周围粘连少。巨检见睾丸及肿块组织，睾丸体积：9cm×4cm×4cm,睾丸旁肿块大小：5cm×4cm×4cm,表面有部分包膜。睾丸旁见灰白色结节样组织5枚。患者行睾丸及周围肿块切除术，未做淋巴结清扫，手术后进行了2个月的化疗，随访6个月后死亡。
病例4：患者，男，29岁，发现左下腹包块半年，扪及约“拳头”大小包块，可推动，无局部红肿疼痛，无寒颤发热，同时患者出现排尿困难而于2003年10月入院。X线片显示盆腔内见一不规则巨大的软组织块影，伴腹腔内及腹膜后广泛淋巴结肿大，腹膜种植，脾内转移。术中行右腹股沟淋巴结活检术。巨检示不整形组织一块，体积：3.5cm×2.5cm×1.5cm,灰白灰红，切面灰白，灰黄，略呈编织状，质中。患者拒绝扩大手术治疗，而只行化疗，5个月后死亡。
病例5：患者，男，35岁，发现盆腔包块3个月，尿频，进行性大小便困难3年，加重不能排便、排尿5天而于2004年4月入院。CT示盆腔蚕豆大占位性病变，膀胱及前列腺移位。术中见盆腔包块大小约10cm×5cm×4cm,并累及膀胱、前列腺，术中取盆腔包块送活检。巨检示不规则组织多个，总体积：6cm×4cm×4cm,切面灰白色，半透明状，质中。术中未行扩大手术，术后也未行化疗。随访7个月后死亡。
病例6：患者，男，40岁，发现腹部包块半年，伴腹痛，纳差，消瘦而于2004年8月入院，CT示腹腔内可见直径6.0cm类圆形软组织肿块，边界清楚，边缘呈浅分叶状，其内见不规则斑点状钙化，肝右叶多发软组织肿块影，门腔间隙淋巴结明显肿大，考虑转移可能。术中见腹腔内多个肿块，直径最小者0.8cm,最大者8cm。术中送冰冻检查，冰冻巨检示灰白结节状组织一个，大小：3cm×2cm×1cm,切面灰白色，质中，部分呈半透明状，部分质韧。术中只取活检送冰冻，诊断为小细胞恶性肿瘤，未做扩大手术，术后行化疗。随访8个月，一般情况尚可。
病例7：患儿，男，3岁，患儿因饭后诉腹痛于2004年12月入院，腹痛每天约3～4次。CT示腹腔及盆腔内多发大小不等囊实性混杂密度的占位病变，边界欠清。腹部平片示：左侧中腹部肿块影，伴左肾、输尿管上段推移，胃向下移位。术中见腹部多发包块，似圆形，大小不等，直径1.0～8.0cm,质硬，与胃大弯处、横结肠紧密粘连，并侵及脾门，将左肾向上推移，向后挤压门静脉。巨检示灰白灰红结节状组织多个，总体积：14cm×12cm×7cm,直径1.5～11cm,表面呈大小不等的结节状，切面灰白，实性，中间见坏死。术中行扩大手术，术后行化疗，3个月后死亡。
病例8：患儿，男，9岁，感染水痘后1个月，出现双肩持续性关节痛，伴有局部皮肤皮疹并出现腹部持续性隐痛，无诱发因素、无放射伴食欲下降，出现双侧下肢局部皮肤紫癜而于2005年2月入院。腹部MRI示肝右叶多发占位，腹腔腹膜后多个淋巴结肿大，门静脉、肠系膜上动脉及腹主动脉、胆总管被部分包绕，受压推挤，中量腹水，左输尿管及肾盂积水。术中在CT引导下行盆腔包块穿刺活检。巨检示灰白色穿刺组织二条，呈索状，长均为1.2cm，直径均有0.1cm。患者家属拒绝扩大手术，只行化疗，3个月后死亡。
病例9：患者，男，28岁，发现左上腹膜后包块6个月伴疼痛，身体消瘦而于2005年4月入院。CT示腹腔内多发占位性病变，术中见左上腹见一约12cm×10cm×9.5cm不规则菜花样包块，包膜基本完整，与胰体、尾部及肠系膜紧密粘连，术中切除肿瘤连同胰腺体、尾部。巨检示肿块一个，体积：10cm×10cm×6cm,表面凹凸不平，结节状，切开见多个结节融合，可见部分胰腺组织与肿瘤粘连，切面灰白灰褐色。扩大手术后行化疗，随访12个月，一般情况良好。
1.4 病理诊断 以上9例均经石蜡切片、HE染色镜下观察形态，免疫组化染色，最后病理诊断为“促纤维增生性小圆细胞肿瘤”。
2 讨论
2.1 临床特点 DSRCT好发于青少年，年龄最小3岁，最大60岁，平均18.6～26.1岁不等，男女之比为2：1～5：1不等〖4〗。本文收集的全是男性患者，年龄最小3岁，最大45岁。北京大学医学部病与病理科曾报道过发生在腹腔内促纤维增生性小圆细胞肿瘤的50岁女性患者1例〖5〗DSRCT大多发生在腹腔内，可广泛累及多个器官，临床上常出现以下症状：（1）消化道症状：腹痛、腹部不适、腹水、恶心、呕吐、体重减轻、厌食、乏力、便秘及大便性状改变；（2）侵犯泌尿道症状：泌尿道压迫症状，排空障碍，尿频，尿急，输尿管、肾积水，肾区叩痛；（3）侵犯生殖系统症状：肿块累及睾丸，表现睾丸渐进性肿大伴疼痛；（4）伴有皮肤受损的症状：本文例9出现水痘、皮疹、紫瘢等；（5）邻近脏器的侵犯：伴有肝脏、脾脏、胰腺、门静脉、胆管等的侵犯。
2.2 病理特点
2.2.1 巨检 大体标本示肿瘤较大，多数为多结节，大小不一，直径0.5～40.0cm,大多表面光滑，附着或借蒂附着于腹膜，睾丸鞘膜、精索等。肿瘤切面呈实性，灰白色，质实，质中偏韧，可有黏液感、出血或坏死。
2.2.2 镜检 本文9例肿瘤石蜡切片后镜下观察多为小细胞型上皮性肿瘤，瘤细胞呈大小不等团巢状结构，巢之间有十分丰富的硬化性纤维结缔组织间质，部分间质有黏液变。有的瘤细胞巢内可见中央坏死，大部分肿瘤呈实性无特殊结构，部分巢团内瘤细胞排列成条索状、腺泡状及菊形团样，但无明显腺腔及乳头形成。瘤细胞形态为小圆形—短梭形，胞质稀少，界限不清，嗜酸性或多染性，部分呈空泡状。核小、圆形—短梭形，核染色质深，核仁不明显。
2.3 免疫组化 绝大多数或几乎全部病例瘤细胞多向分化，低分子量Cytokeratin,Desmin,Viment,EMA,NSE阳性。Cytokeratin呈胞浆弥漫弱阳性，EMA呈胞膜阳性，Desmin多为核旁小球棒子点状阳性，Vimentin呈弥漫强阳性，NSE呈灶性弥漫胞浆型弱阳性。Charlos等报道的4例瘤细胞WT抗体呈强阳性表达〖6〗
疚慕鲇?例弱阳性表达，其余8例均未阳性表达。CD99显示膜的弱阳性表达，CD56在本文9例中均有强阳性表达，但未见相关文献报道。此肿瘤为高恶性肿瘤，而ki-67指数都小于2%，阳性指数低未见相关报道。见表1及图1～4。
2.4 影像学表现 腹部DSRCT的影像学表现方面的文献报道比较少，Pickhardt等〖7〗总结了9/11原发性DSRCT患者的影像学资料（9例CT和3例B超），CT检查可见影像学表现为分叶状的多个（1～14，平均4.4）肿块，大小为2～12cm（平均5.0cm）。B超下DSRCT为境界清晰的低密度影。根据Tateishi〖8〗的4例DSRCT报告，75%在CT未增强扫描下呈低密度影，增强扫描可见所有肿瘤均具有不同程度的密度增强影，并见肿瘤的部分区域出现钙化点。MRI示：T2加权图像中，肿瘤呈不均一的高强度信号，表明可能存在出血；T1加权见肿瘤呈不均一的低强度信号，其中心可有表现组织坏死的密度不均的增强信号。
2.5 生物学行为 根据肿瘤细胞的免疫表型认为DSRCT来源于多潜能的间皮细胞，也有认为来源于内脏的多潜能母细胞。肿瘤可发生腹膜多发种植播散、邻近脏器的直接侵犯，肝脏多发转移也比较常见。本文描述了伴有肝脏、脾脏，胰腺转移的病例。另外也可见腹膜、盆腔淋巴结多发转移以及不同程度的腹水形成。腹部外的血行转移比较少见，但也有文献报道可见肺部、胸膜、髂骨及阴囊转移等。表1 9例患者免疫组化情况
2.6 鉴别诊断 该肿瘤须与其他细胞肿瘤鉴别。
（1）原始神经外胚叶肿瘤（PNET）：某些肿瘤形态上可见部分小细胞围绕成菊形团样结构，CD99（+）、NSE（+）较似PNET，但本肿瘤纤维组织间质大量增生，同时表达EMA和Desmin遂可与之鉴别。
（2）转移性小细胞癌：DSRCT肿瘤细胞呈巢状分布，但同时表达Syn、 Actin、Desmin及Vimentin,可与前者鉴别。
（3）小细胞恶性间皮瘤：间皮瘤细胞多排列成腔隙样结构，MC及Calretinin均阴性，且同时表达上皮、NSE及肌肉组织的标志，可与前者鉴别。
（4）非霍奇金淋巴瘤：发生在腹腔的非霍奇金淋巴瘤以淋巴结为主，也可呈多发性结节，肿瘤大多数呈弥漫一致性生长，缺乏大小不一的巢团、梁索状结构及增生的纤维结缔组织。免疫组化LCA阳性，但不表达EMA及Desmin可资鉴别。
（5）胚胎性横纹肌肉瘤：好发于软组织，光镜下瘤细胞呈短梭形、蝌蚪形，疏松区域呈星芒状，可有黏液样背景。免疫组化瘤细胞表达肌性标记物，但不表达CK、EMA、Syn等。
2.7 治疗 因为DSRCT的恶性程度高，预后差，故而多数学者主张采用更加积极的干预措施。首先，积极地开展手术治疗，最大限度地实现肿瘤减积。其次，在控制毒副作用的前提下，借助于细胞集落刺激因子等辅助药物的帮助，增加化疗药物的使用剂量。第三，融合放射治疗，对于肝转移的患者，行肝切除术、外周血干细胞移植技术等，实现肿瘤的多学科综合治疗。 Schwarz等〖9〗报道了对28例DSRCT患者的预后因素的分析结果，指出此方案化疗（4个疗程高剂量环磷酰胺+阿霉素+长春新碱），化疗期间应用异环磷酰胺+低位泊甙+美斯纳化疗3次，肿瘤减积大于90%，有助于延长患者的生存期。陈希纲等〖10〗对1例肝脏促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤患者行肿瘤原发部位及所浸润器官联合切除辅以化疗，随诊12个月效果良好。本文有2例经过减瘤手术加化疗，现一般情况良好。
2.8 预后 由于组织中存在大量纤维组织，此瘤往往在早期表现出化疗敏感性，但在化疗过程中逐渐表现出获得性耐药的病例。患者诊断ADSRT时因肿物广泛未能行手术切除，经6周期化疗后行残余肿瘤完全切除，术后继续化疗。患者临床症状消失，随访10个月，效果良好。本文随访7例，5例死亡，而且年龄越小，死亡病程越快。
2.9 小结 由于DRSCT极少见，以往对此病了解甚少，漏诊、误诊率高。此病虽然为临床罕见的多表型原始细胞恶性肿瘤，但具有一些典型的临床及实验室诊断依据：（1）好发于男性青少年，常以腹部肿块，腹痛或不适，腹水为首发症状；（2）影像学检查可提供腹部肿块大小、范围、生长方式、形态呈分叶状等肿瘤信息；（3）病理可发现ADRSCT具有明显的细胞组织学特征（细胞呈形态基本均匀一致的小圆形或稍成梭形、并有明显、间质增生表现），免疫组化可发现该细胞同时具有上皮、神经和肌细胞特性；（4）基因学说检查可发现ADSCT细胞有特征性染色体异位t（11,22）（p13;q13）及EWS和WT1的基因融合现象。
根据上述各项临床特点对于发生青少年、不明原因的腹部肿瘤须谨慎ADSCT，应及时予以影像学、病理学或基因学方法检查，若检查结果提示有明确的病理及免疫组化的特性、基因学表现，刚可确诊为ADSCT。
2.10 展望 DSRCT是一个新近出现的病理学名词，相信随着对于它在临床、组织病理学、免疫组织化学和分子遗传学等方面的特征日益熟悉，在今后的临床工作中一定会发现更多的病例。对于本病的研究也会逐步深化，特别是关于EWS-WT1基因和EWS-WT1融合蛋白的生物学特性及致瘤机制的研究应该引起重视。相信通过病理与临床相结合，该病患者的治疗有效率会大大提升。
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作者单位：1 401220 重庆，重庆市长寿区人民医院病理科 2 610041 四川成都，四川大学华西医院病理科