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【摘要】 以氰基乙酰胺为起始原料，经羟肟化、甲基化、环合、腈解等反应制得2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-甲氧基亚氨基乙酸，总收率8.8%。
【关键词】 2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-甲氧亚氨基乙酸；中间体；合成
【Abstract】 2（5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-（methoxyimino)acetic acid was synthesized from 2-Cyanoacetamide by multiple steps such ascycliation with an overall yield of 8.8%.
【Key words】 2-（5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-（methoxyoimino)acetic acid;intermediate;synthesis
头孢唑兰（Cefozopran）是第四代头孢菌素类抗生素，由日本武田公司最早研制成功，于1995年首选在日本上市，商品名Firstcin，对革兰阴性菌和革兰阳性菌有广谱抗菌作用，特别是对葡萄球菌、链球菌属、肠内菌科的各种细菌、流感有强效抗菌作用。对多数头孢菌素有耐药性的肠球菌、绿脓菌也有较强的抗菌力。
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-甲氧亚氨基乙酸（1）是合成头孢唑兰的重要中间体，但国内市场尚无商品供应。我们自行设计，用价廉易得的氰基乙酰胺（2）为起始原料，经羟肟化、甲基化、环合、脯解等反应制图1（图1），总收率8.8%。
1 2-羟肟基-2-氰乙酰胺（3）的制备
反应瓶中加入2（25g,0.3mol），亚硝酸钠（25g,0.36mol)和水100ml，升温至30～35℃，搅拌，控温滴加冰乙酸40ml，滴毕，恒温反应2h，冷至室温，抽滤，70℃干燥得浅黄色固体3（26.5g,收率79.4%)。
2 2-甲氧亚氨基-2-氰乙酰胺（4）的制备
反应瓶中加入3（25g,0.22mol)，水165ml，碳酸钠42g和甲醇165ml，搅拌，10～15℃下滴加硫酸二甲酯58ml，滴毕，20～25℃下反应3h ,冷至15℃以下，抽滤，70℃干燥得粉红色固体4（42g）。
3 2-甲氧亚氨基丙二腈（5）的制备
反应瓶中加入4（30g)，无水硫酸钠33g，乙腈60ml，搅拌，30℃下滴加三氯氧磷50ml，滴毕，回流反应4h，冷至室温，反应液倒入300ml冰水中，二氯图1 实验部分甲烷100ml×3萃取，碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干，得棕褐色油状物5（10.5g，收率以3计为52.6%）。
4 2-甲氧亚氨基-3-氨基-3-亚氨基丙腈（6）的制备
反应瓶中加入氨水25ml、水30ml，氯化铵4g，搅拌，-5℃下滴加5（10g)，加毕，恒温反应3h，反应液倒入乙酸乙酯40ml中，抽滤，滤液静置，分取有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，冰乙酸调pH至4.5，析晶，滤饼60℃干燥得浅棕色固体6（9.5g，收率82.1%）。
5 2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-甲氧亚氨基乙腈（7）的制备
反应瓶中加入6（9g）,硫氰化钾8.4g和甲醇120ml，搅拌，在0℃下滴加三乙胺25ml，滴毕，降温至-10℃，滴加溴12.5g，滴毕恒温反应3h，反应液倒入300ml冰水中，搅拌抽滤，70℃干燥得浅棕色固体7（8.5g,收率65%）。
6 2-（5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-甲氧亚氨基乙腈（8）的制备
反应瓶中加入醋酐25ml，升温至30～35℃，搅拌下滴加甲酸18g，恒温反应1h，加入7（8g）,升温至55～60℃，恒温反应2.5h，冷至5℃，滴加异丙醚40ml，搅拌，抽滤，60℃干燥得浅棕色固体8（6g，收率65.3%)。
7 2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-甲氧亚氨基乙酸（1）的制备
反应瓶中加入8（6g）,2N氢氧化钠80ml，搅拌，升温至60℃，反应1.2h，降温至15～20℃，滴加6N盐酸调pH至7，加入乙酸乙酯50ml，继续滴加6N盐酸调pH至0.5，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干，60℃干燥得类白色固体1（3.5g，收率60.6%）。
【参考文献】
1 Kanal Takeo,Takayanagl Keizo,Tanaka Yasuhide,et al.Thiadiazolylacetamide derivatives,process for the preparation thereof and their use.EP:0248434,1987,12:9.
2 Tsutomu Teraji,Kazuo Sakane,Jiro Goto.Processes for preparing 2-substituted hydroxyimino-2-（5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid or its salt,and intermediates thereof GB:2094794,182,9:22.
作者单位：1 210009 江苏南京，中国药科大学药学院 2 225321 江苏泰州，扬子江药业集团药物研究所