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【摘要】 目的 探讨阿德福韦酯对拉米夫定耐药的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者改用阿德福韦酯的临床疗效。方法 将拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者50例随机分为治疗组和对照组，治疗组25例改用阿德福韦酯治疗12个月，对照组25例继续用拉米夫定治疗12个月。结果 在治疗结束时，治疗组在ALT恢复正常率、HBV DNA转阴率均显著优于对照组，分别为80.0%比52.0%；76.0%比24.0%（χ2值分别为3.21，11.52， P分别＜0.01，＜0.005）。结论 阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的患者有明显疗效，部分拉米夫定耐药的患者继续使用拉米夫定治疗仍有疗效。
【关键词】 慢性乙型肝炎；拉米夫定耐药；阿德福韦酯; 拉米夫定
Observation of clinical efficacy of adefovir dipivoxil in patients with lamivudine-resistant chronic HBeAg- negative hepatitis B
CHEN Xiao-ping, LI Yao-cai, WU Si-guo,et al. Maoming City People Hospital, Guandong 525000,China
【Abstract】 Objective To evaluate the effects of adefovir dipivoxil in patients with lamivudine-resistant chronic HBeAg- negative hepatitis B. Methods 50 patients with lamivudine-resistant chronic HBeAg- negative hepatitis B were randomly divided into two groups （treated group and control group）. 25 patients in treated group were treated with adefovir dipivoxil 10mg/d for 12 months. 25 patients in control group were treated with lamivudine 100mg/d for 12 months. Results After 12 months therapy, ALT normalization rate, the negative rate of serum HBV DNA in the treated group were all significantly higher than in the control group（80%vs 52%,76% vs 24% ,respectively.χ2 value were 3.21，11.52. P＜0.01，＜0.005, respectively）. Conclusion The effects of adefovir dipivoxil were better than lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic HBeAg- negative hepatitis B, but lamivudine were good for the part patients with lamivudine-resistant.
【Key words】 chronic hepatitis B;lamivudine-resistant; adefovir dipivoxil;lamivudine
拉米夫定是第一个批准用于治疗慢性HBV感染的核苷类似物，口服吸收完全、半衰期长、毒副作用小和抑制HBV复制迅速，从而减轻肝脏的炎症、坏死和纤维化等优点。主要缺点是长期应用会导致YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸）变异和停药后反跳。故拉米夫定应用所导致的耐药性是核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中突出的问题，急需探索对策。现将25例拉米夫定耐药的乙肝患者改用阿德福韦酯的临床疗效报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 病例均为2004～2005年我院肝病门诊和外院接受拉米夫定治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，50例应用葛兰素威康公司生产的拉米夫定片剂口服后出现拉米夫定耐药者随机分为治疗组和对照组各25例。改用阿德福韦酯治疗为治疗组，男19例，女6例，年龄16～52岁，平均31.5岁，拉米夫定平均服药时间49周；继续用拉米夫定治疗为对照组，年龄16～55岁，平均33.5岁，拉米夫定平均服药时间51周。入选病例标准：（1）全部病例符合2000年西安全国会议病毒性乙型肝炎诊断标准［1］；（2）开始接受拉米夫定治疗后，血清中HBV DNA拷贝数一度下降，然后在服药过程中，又上升两个对数级； （3）ALT测定超过正常值上限2～5倍；（4）HBeAg阴性，抗-HBe阳性；（5）排除其他肝炎病毒合并感染和诱发肝炎活动的其他病因。
1.2 治疗方法 治疗组应用葛兰素威康公司生产的阿德福韦酯片剂10mg口服，每日1次，疗程12个月，前3个月重叠拉米夫定片剂100mg口服，每日1次；对照组继续用葛兰素威康公司生产的拉米夫定片剂100mg口服，每日1次，疗程12个月，两组无病例退出。
1.3 观察方法及项目 两组在治疗期间每3个月定期监测，监测内容包括肝功能：（ALT、AST、白蛋白、胆红素）、病毒标记物（HBV DNA、HBsAg 、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）。肝功能试验采用日本全自动生化分析仪及其配套试剂检测，HBV DNA定量采用广州华美生物工程公司PCR试剂进行荧光定量PCR法检测，由同一人操作检测。
1.4 疗效判断标准 观察生化应答ALT复常率、病毒学应答率HBV DNA<1×103拷贝/ml（荧光定量PCR法）。
1.5 统计学方法 采用χ2检验进行分析。
2 结果
治疗12个月后ALT复常率、HBV DNA转阴率两组比较：治疗组与对照组分别为ALT复常率为80.0%（20/25）比 52.0%（13/25）；HBV DNA转阴率分别76.0%（19/25）比24.0%（6/25）（χ2值分别为3.21，11.5， P分别＜0.01，＜0.005）。对照组76.0%（19/25）HBV DNA持续阳性，其中31.6%（6/19）HBV DNA﹥1×105拷贝/ml、68.4%（13/19）HBV DNA<1×105拷贝/ml，两组病例均无药物不良反应发生。
3 讨论
拉米夫定治疗慢性乙型肝炎抑制HBV DNA复制，抗病毒效果明显，但长期使用易导致YMDD变异，在此过程中，YMDD变异导致对拉米夫定耐药在1年达13%～25%、2年达38%～66%、3年达57%［2］。对于拉米夫定耐药患者的处理措施有：（1）继续服用拉米夫定；（2）停用拉米夫定，改用其他药物抗病毒治疗，如干扰素和阿德福韦酯等；（3）停用拉米夫定，改用保肝治疗。继续服用拉米夫定的理论依据是变异病毒的复制能力及与DNA多聚酶的结合能力均低于野生型HBV，继续拉米夫定的治疗仍然能够持续抑制野生病毒株，能使大部分患者获益，仍然能够获得组织学、生化甚至病毒学好转或稳定。如果出现耐药后立即停药，野生株HBV的复制又会占优势，导致病情反复甚至病情恶化 ［3，4］。针对拉米夫定耐药变异的治疗,2004 年拉米夫定临床应用专家共识［5］ 提出：可改用或联合使用阿德福韦酯治疗有效，一些临床资料也证明，发生拉米夫定耐药后改用阿德福韦酯或者加用阿德福韦酯能够取得较好疗效［6,7］。本研究对拉米夫定耐药的乙肝患者50例，其中改用阿德福韦酯25例（治疗组），继续用拉米夫定治疗25例（对照组），结果：治疗组在治疗结束时ALT复常率、HBV DNA转阴率、分别为80.0%比52.0%；76.0%比24.0%（χ2值分别为3.21，11.52， P分别＜0.01，＜0.005）。研究结果表明阿德福韦酯对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者改用阿德福韦酯的临床疗效明显优于对照组，差异有显著性（P＜0.05），绝大部分患者疗效显著，前3个月重叠拉米夫定治疗减少转换期肝炎复发的危险。提示：发生拉米夫定耐药的患者改用阿德福韦酯比继续使用拉米夫定治疗效果好，阿德福韦酯也具有良好的耐受性和安全性，是慢性乙肝相关病患者长期维持治疗的理想选择，可作为治疗慢性乙肝抗病毒的首选药物。对照组慢性乙型肝炎患者在使用拉米夫定过程中出现耐药现象后，继续坚持用药在ALT恢复正常率、HBV DNA转阴率方面仍有部分患者有疗效，68.0%患者HBV DNA水平维持较低，可能与拉米夫定耐药后，HBV再激活从而产生免疫介导的感染肝细胞破坏，临床上可以导致肝炎，免疫系统的激活，可使病毒载量下降，继续拉米夫定的治疗，能够持续抑制野生病毒株，故能使部分患者获益，仍然能够获得组织学、生化甚至病毒学好转或稳定，提示：发生拉米夫定耐药后，继续使用拉米夫定相对安全的，并没有出现病情恶化的病例，国外也有类似报道［8］，但从临床及卫生经济学评估的角度来考虑，当患者出现拉米夫定耐药现象后，继续使用拉米夫定的意义不大；此时，应按我国慢性乙肝防治指南及AASLD慢性乙肝临床指南的建议改用其他抗病毒药物，如干扰素、阿德福韦酯、恩替卡韦等。
【参考文献】
1 中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏杂志，2000，8（6）：324-329.
2 马明，刘新钰，张汉荣，等.YMDD变异停用及继续使用拉米夫定的临床转归分析.中华传染病杂志，2005，23（2）：132-134.
3 陆德云, 赵连三, 王甦.拉米夫定耐药的乙肝患者继续使用拉米夫定治疗的临床疗效.世界华人消化杂志 2005，13（12）:1475-1478.
4 Rapti I, Dimou E, Mitsoula P, et al. Adding-on versus switching-to adefovir therapy in lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology, 2007,45:307-313.
5 拉米夫定临床应用专家组. 2004 年拉米夫定临床应用专家共识. 中华肝脏病杂志,2004,12：425-429.
6 Wai CT, Prabhakaran K, Wee A,et al. Adefovir dipivoxil as the rescue therapy for lamivudine-resistant hepatitis B post liver transplant. Transplant Proc, 2004,36:2313-2314.
7 Peters MG, Hann Hw H, Martin P. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2004,126:91-101.
8 Wong VW, Chan HL, Wong ML. Clinical course after stopping lamivudine in chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant mutants. Aliment Pharmacol Ther, 2004,19:323-329.
（编辑：邓 锋）
作者单位：525000 广东茂名,茂名市人民医院感染科