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【关键词】 降阶梯治疗
降阶梯治疗（De-Escalation Therapy）是近年来提出的一种对于严重细菌感染，如医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）的新的治疗策略。该策略包括两个阶段：第一阶段使用最广谱的抗生素，目的在于防止患者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药性，防止器官功能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数；第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案，以减少耐药菌发生的可能性，并优化治疗的成本效益比。现将其在严重肺炎中的应用报告如下。
1 降阶梯治疗策略提出的背景
HAP在我国医院获得性感染的发病率中排第一位，也是死亡的首要原因，多数研究表明病死率超过20%。在ICU中，高度耐药的革兰阴性杆菌（例如铜绿假单胞菌和不动杆菌属）以及甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）是造成VAP高病死率的主要病原体。
既往临床医师在治疗VAP时面临着采取“升级”治疗或“降级”治疗的选择，通常的选择是首先选用一类抗生素如第三代头孢菌素，当细菌学报告恢复对所用的抗生素耐药或患者临床情况恶化时，才升级选用更广谱的抗生素如碳青霉烯类抗生素，基于此种选择的理由，首先是考虑使用较便宜的抗生素可以减轻患者的经济负担，另一方面是顾虑细菌会对这些强力广谱的抗生素产生耐药性，故希望将其保留至作为“最后一道防线”。
但目前已有多项研究证实，起始不适当的抗感染治疗是影响重症HAP和VAP病死率的主要因素，而且即使随后根据药敏停止这些不适当的抗生素治疗而更换为适当的治疗也并不能减低病死率。起始不适当的抗生素治疗指：经验性使用的抗生素其抗菌谱未能覆盖致病的病原体或病原体对所用的抗生素耐药。起始适当的抗生素治疗则是改善患者预后的重要决定因素，可使患者病死率明显降低，在一项为期1年的前瞻性研究中，评价了107例接受机械通气的内科ICU患者的住院病死率、机械通气时间、ICU住院天数、VAP所致病死率以及住院后的病情转归。研究结果表明，起始未使用适当抗生素治疗与VAP患者的病死率之间显著相关（P<0.001）。另一项为期2年的对ICU收治患者的前瞻性研究中亦发现，与接受起始适当抗生素治疗的患者相比，接受起始不适当治疗的患者病死率明显增加（61.9%比28.4%，P<0.001）。
研究表明，24%～35%的肺炎患者接受的起始治疗是不适当的，这说明不适当的起始治疗是非常普遍的。起始适当的抗生素治疗对预后的影响之一即是能够阻断疾病的进展。当患者发生感染时，或感染后炎症或凝血反应被激活时，及时适当的抗生素治疗方案能够使50%的患者免于进展到全身性感染阶段。不适当的起始治疗除影响患者的预后外，还与临床重要致病菌的抗生素耐药性密切相关。
2001年7月，在荷兰阿姆斯特丹举行了第22届国际化疗会议，提出了对ICU医院获得性感染的“降阶梯治疗”策略；今年3月，在比利时布鲁塞尔举行的第23届国际重症监护和急诊医学研讨会上，再次肯定了降阶梯治疗在治疗重症感染中的地位。
2 重症肺炎降阶梯治疗的起始治疗阶段
大多数HAP患者年老体弱，有严重的基础疾病或入住ICU，接受机械通气及其他有创伤性治疗等，故病死率明显增高。多项研究表明，起始不适当的抗生素治疗未能完全覆盖致病菌是导致患者死亡率上升的主要因素，导致这些治疗不足的原因包括VAP的漏诊、未考虑到耐药致病菌导致感染的可能性或起始使用抗生素不当等。
起始适当的抗生素治疗这一概念包括了有关选择起始适当的抗生素的所有重要因素，即用药时机、药物剂量和用药间隔，药物毒性，组织穿透性，产生抗生素耐药性的可能性，单药治疗抑或联合用药等。对于重症的HAP和VAP患者来说，应用抗生素的时机非常重要，一项对于107例VAP患者的前瞻性研究发现，30.8%的患者接受抗生素治疗至少在已诊断VAP后延误了24h，其中的75.8% 是由于抗生素医嘱的延误；与起始接受适当抗生素治疗的患者相比，抗生素治疗延误患者的住院病死率明显增高（69.7%比28.4%，P<0.01）。另一项对14069例老年社区获得性肺炎患者的回顾性研究发现，住院8h内开始抗生素治疗与30天病死率降低密切相关（P<0.001），故临床医师应该认识到尽早开始治疗的迫切性。
虽然对于严重的HAP和VAP患者有必要在开始怀疑感染时即尽快进行抗生素治疗，但在起始治疗时却无法知道致病的确切病原体和其药敏结果，故对于危重病患者要首先选用强有力的广谱抗生素，以覆盖可能引起感染的所有致病菌。对于严重的VAP来说，即使不是高耐药菌株所致的感染，单一治疗有效的抗生素也仅有少数，如亚胺培南、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦和头孢吡肟等，故应考虑选用这些药物中的一种作为起始治疗，但对于产EEBL、AmpC酶或同时产这两种酶的细菌感染者，则碳青霉烯是最佳的选择。
起始治疗方案的制订中应强调的是，需要了解当地及所在医院微生物学资料以及抗生素的敏感性，尤其是对于常见ICU致病菌的抗生素敏感性情况。一是也应根据患者感染的部位、临床症状、入住ICU的时间、机械通气的时间、基础疾病的严重性、既往抗生素治疗情况、耐药菌感染情况以及对患者疾病恶化及死亡危险性的评估等，综合决定起始的抗生素治疗剂量、疗程等。
降阶梯治疗时究竟应当使用一种抑或多种抗生素治疗需由临床医师根据患者的具体情况决定。美国胸科协会（ATS）对VAP的治疗指南中指出，起始抗生素治疗的选择应当对那些能够影响VAP病原体种类的危险因素加以考虑，对于晚发性VAP（入住ICU时间超过5天）（见表1）、接受过近期的抗生素治疗尤其是广谱抗生素治疗的患者，其感染多重耐药细菌的可能性很高。一项对135例VAP患者的前瞻性研究发现，VAP由耐药细菌引发的两个危险因素为：VAP之前机械通气的时间（≥7天）以及近期（15天）使用过抗生素，而导致VAP的主要是多重耐药细菌，包括铜绿假单细胞、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌和MRSA，其中90%的致病菌对亚胺培南、阿米卡星和万古霉素的联合方案敏感。故存在感染多重耐药细菌的危险因素时，应考虑起始治疗采用抗生素的联合应用。对于早发性HAP（入住ICU时间少于5天），若不存在合并COPD、接受糖皮质激素治疗、存在免疫抑制以及最近3个月内接受过抗生素治疗的情况时，可予单一的广谱抗生素治疗。表1 早发性和晚发性HAP的常见病原体
3 重症肺炎降阶梯治疗的第二阶段治疗
在起始应用最广谱的抗生素治疗以避免因细菌耐药造成的抗生素反复调试以及最大可能地保障抗感染的最佳疗效、降低病死率的同时，应在治疗前就留取病原学标本，积极地获取病原学诊断及其敏感结果，一旦获得培养结果及细菌敏感性（一般24～72h左右），就可以对治疗方案进行调整，从广谱抗生素“降级”换用相对窄谱的抗生素，从联合治疗过渡到单药治疗，以避免过重的经济负担以及减少耐药性的发生，优化成本效益比。
对于降阶梯治疗的第二阶段治疗，除需根据实验结果及药物敏感试验外，也应根据患者病情改善的情况、患者自身的因素等确定所选用的抗生素及其治疗疗程。临床肺部感染评分（CPIS）是一项综合了临床、影像学和微生物学标准等来评估感染严重程度，预测患者使用抗生素是应该调整或者停止的评分系统，目的是减少不必要的抗生素暴露。这些指标共7项，包括：体温、白细胞计数、气管分泌物、氧合情况、X线胸片、肺部浸润影的进展情况和气管吸取物培养。最高评分为12分，当≤6分时可以停用抗生素。其他一些临床指南也提供了一些优化降阶梯治疗第二阶段的治疗方案，并可缩短抗生素疗程。可以考虑采用计算机辅助抗生素处理系统，以有效帮助临床医师选择抗生素，降低治疗费用，减少药物不良反应。
4 小结
不适当的起始经验性治疗是严重感染或者病死率增加的重要因素，故对于HAP和VAP等严重呼吸道感染，需要“从一开始就做出正确的选择”，即强调需要在诊断后尽早接受能够覆盖可能致病菌（包括耐药菌）的最广谱抗生素治疗，以有效地治疗患者，降低病死率，又应该在后续治疗中有针对性地“降级”换用较窄谱的抗生素，以减少耐药性的发生，并优化成本效益比，这就是降阶梯治疗策略的核心思想。
作者单位：471500 河南栾川，栾川县人民医院儿科