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【摘要】 紫杉醇（paclitaxel, PTX）属于紫杉类抗癌药，1992年FDA正式批准用于临床，证明其对多种恶性肿瘤具有明显抗癌活性，包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、头颈部肿瘤、胃癌等，是疗效肯定、临床应用广泛的广谱抗肿瘤药物之一。由于紫杉醇几乎不溶于水，主要是以聚氧乙烯蓖麻油与乙醇作为有机溶剂，因此用药前需用大剂量激素预处理，而增加了一些严重的不良反应，并限制了某些患者的使用。本文介绍了为改善其水溶性，近年出现的新制剂。药物载体：脂质体，人血白蛋白微粒等；水溶性前药：多聚谷氨酸、DHA等；紫杉类的衍生物：BAY59-8862；BMS-184476；DJ-927（口服）； BMS-275183 （口服）； RPR 109881A。或疗效提高，或毒副作用减低，有一定程度的改善。
【关键词】 紫杉醇 制剂
紫杉醇（paclitaxel, PTX）属于紫杉类抗癌药，是由紫杉类植物中分离出的天然产品。早在上世纪60年代，即发现美国西部紫杉树干的粗提取物具有抗肿瘤活性［1］，1971年Wani等完成了紫杉醇的化学结构鉴定，1979年Schiff等发现了其稳定微管的独特作用机制［2］，自1983年开始1期临床试验，1992年FDA正式批准用于治疗转移性卵巢癌，至今经过大量的临床试验，证明其对多种恶性肿瘤具有明显抗癌活性，包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、头颈部肿瘤、胃癌等，是疗效肯定、临床应用广泛的广谱抗肿瘤药物之一。但临床使用中由于紫杉醇几乎不溶于水相溶媒（在水中溶解度≤0.4μM），目前临床使用Bristol-Myers制药公司产品泰素（taxol），以及其他药厂生产的用类似配方制成的紫杉醇注射液，主要是以聚氧乙烯蓖麻油（Cremephor EL）与乙醇（Ethanol）［1:1］作为有机溶剂。此类有机溶剂使用临床存在如下问题：（1）给药需要专门抗油溶的输液管道系统及过滤器；（2）可能导致急性的严重过敏反应，临床表现为呼吸困难、血压下降、血管性水肿、荨麻疹等［3］，临床使用中为避免严重过敏反应，用药前需进行以高剂量的糖皮质激素（如地塞米松）、苯海拉明和H2受体拮抗剂（如西咪替丁）组成的三联预处理，但仍有3%的患者出现威胁生命的严重不良反应［4］，此外，预处理大剂量地塞米松的使用造成治疗相关的不良反应；（3）动物实验中，聚氧乙烯蓖麻油可以引起某些神经元的轴突膨胀、囊泡变性和脱髓鞘病变［5］；临床上接受紫杉醇出现外周神经毒性的患者，也是由于脱髓鞘病变和神经元退行性变［6］，但聚氧乙烯蓖麻油是引起该毒性的原因之一，或是惟一原因尚不得而知。本文主要讨论针对上述问题为解决紫杉醇水溶性近年研究所取得的进展，并且先行回顾紫杉醇的主要特点。
1 紫杉醇
1.1 结构式 紫杉醇分子是一个四环二萜类化合物：一个紫杉烷环加一个四个元素组成的氧烷环，在C-2和C-13上还分别有一个苯氧基和酯基侧链（见图1）。
1.2 紫杉醇结构中可修饰位点［7］ 见图2。 图1 紫杉醇结构式图2 紫杉醇结构中可修饰位点
M表示可以改造的位点，P表示可作为前药，E表示不可改造的位点1.3 作用机制 微管是存在于真核细胞中的由微管蛋白装配成的长管状细胞器结构，通过其亚单位的装配和去装配能改变其长度［8］。正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体存在动态平衡，紫杉醇主要结合到聚合状态的微管上，促进微管蛋白聚合成团块和成束并使其稳定，抑制微管网的正常重组，使细胞在有丝分裂时不能形成纺锤丝牵动染色体向细胞两极移动，导致有丝分裂停止，细胞停留在 G2 期和 M期直至死亡，抑制肿瘤细胞生长。进一步的研究表明，紫杉醇在高浓度（临床血清浓度0.45μmol/L）和低浓度（<10nmol/L）下的作用机制是不同的。高浓度下，紫杉醇通过增加微管二聚体的数量和聚合速度，促进微管束的形成，从而阻断细胞的有丝分裂和增殖；而低浓度下，紫杉醇则可抑制胞质微管的解聚，增加其动力学稳定性，微管聚合物的量不发生改变［9］。
2 增加紫杉醇水溶性的方法
2.1 紫杉醇水溶性前药 紫杉醇水溶性前药，主要是利用紫杉醇分子结构中存在的羟基、氨基,以酯或酰胺等位点结合上水溶性基团, 进入体内经过酶解或水解的反应再解离出活性药物（可参考图2）。紫杉醇前药：小分子修饰的紫杉醇前药；DHA：水溶性高分子支载的紫杉醇前药：聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物、PMA等。
2.2 紫杉醇药物载体 利用胶团、胶态离子、环糊精增加紫杉醇水溶度，或将紫杉醇制成乳剂、脂质体、微球等制剂，包封或制成混悬液等改善其水溶性。常用载体：（1）脂质体：药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中；（2）环糊精包合物；（3）大分子结合物给药系统：利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合；（4）生物可降解聚合物包载紫杉醇（微囊、微球等）。
2.3 紫杉醇的类似物 近年来，在紫杉醇基本结构上进行结构修饰，构效研究，获得了紫杉醇的类似物，其中1996年获得美国FDA批准的半合成多烯紫杉醇（Docetaxel）便是之一。目前正在进行临床试验的，包括BAY59-8862［10］、BMS-184476［11］、DJ-927（口服）［12］、BMS-275183 （口服）［13］、RPR 109881A［14］，上述药物属紫杉类衍生物。
3 临床上水溶性紫杉醇制剂
3.1 注射用紫杉醇白蛋白微粒（paclitaxel protein-bound particles） 注射用紫杉醇白蛋白微粒（ABI-007/ 美国的英文商品名Abraxane）是一种新的、不含聚氧乙烯蓖麻油、用人血白蛋白作为载体的紫杉醇纳米微粒冻干剂，这种药物的制备通过高压匀浆技术将紫杉醇和人血白蛋白制成紫杉醇白蛋白纳米颗粒悬浮液（微粒直径130～150nm，约相当于百分之一的红细胞直径）。纳米颗粒药物转运的优点是药物在肿瘤浓度较高，主要是由于肿瘤组织中的毛细血管壁的细胞间隙较正常组织大，含药物的纳米颗粒容易通过毛细血管壁细胞间隙离开血循环进入肿瘤组织中［15］。另外，该药首次应用了细胞膜上的白蛋白受体Gp60和细胞膜上的小窝蛋白（Caveolin-1）在药物转运的作用机制，通过紫杉醇白蛋白纳米颗粒上的白蛋白和细胞膜上的白蛋白受体Gp60结合，激活细胞膜上的Caveolin-1，将紫杉醇以细胞转运的形式通过血管内皮细胞转运到组织中，并从组织间液中转运到肿瘤细胞内，而控制Caveolin-1的基因在肿瘤细胞是过表达的，因此借助白蛋白纳米颗粒药物运送系统，通过细胞转运机制，有可能增加紫杉醇进入肿瘤组织及肿瘤细胞内［16］，并且在后来的动物实验中得到证实［17］。该药在美国、中国分别完成了Ⅰ期临床试验，并在美国、印度、欧洲完成Ⅱ、Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验是一个随机、对照、多中心的开放临床研究，比较紫杉醇白蛋白微粒260mg/m2静脉输注30min（无需预处理），紫杉醇260mg/m2静脉输注3h，均为每3周重复，治疗晚期乳腺癌的疗效。460名患者参加，二者疗效分别为12.5％ Ｖs 11.1％。主要不良反应，紫杉醇白蛋白微粒3级感觉神经毒性发生率10%，高于紫杉醇的发生率2%，但平均恢复时间22天，少于紫杉醇组的78天；4级中性粒细胞下降9%，少于紫杉醇（22%）；无严重过敏反应报告，个别病人出现皮肤过敏反应，表现为皮肤潮红或皮疹，但均为1级［18］。根据该Ⅲ期临床试验结果，紫杉醇白蛋白微粒2005年获得美国FDA批准，适应证是联合化疗失败的或术后辅助治疗６个月内复发的转移性乳腺癌患者［19］。
3.2 多聚谷氨酸紫杉醇（paclitaxel polyglumex） 多聚谷氨酸紫杉醇（CT-2103/ Xytotax） 是一个可生物降解的大分子聚合物，水溶性高分子多聚谷氨酸与紫杉醇结合［20］。在临床前实验中显示：肿瘤组织中药物浓度高于紫杉醇。这种效应主要是由于肿瘤组织血管通透性增加，这种大分子穿过正常血管受到限制，相对而言多聚谷氨酸紫杉醇能更多的进入肿瘤部位，并且由于缺乏有效的淋巴引流，一旦进入，更易滞留在肿瘤组织内。多聚谷氨酸紫杉醇是通过胞饮作用被肿瘤细胞摄取，有可能规避多药耐药性泵（MDR），不易发生MDR介导的耐药性［21］。该药物可溶于水，溶剂中不含聚氧乙烯蓖麻油，无需预处理，输注时间可短至10min。自2001年ASCO年会上首次发表临床Ⅰ期试验结果至今，陆续进行了多项Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究， Ⅰ期临床试验结果显示多聚谷氨酸紫杉醇从血浆消除慢T1/2=82～120h，AUC与给药剂量相关，最大耐受剂量233mg/m2,3周重复；175mg/m2,2周重复，剂量限制性毒性是中性粒细胞下降［22,23］。该药Ⅱ期临床试验中显示出良好的耐受性，因此Ⅲ期临床试验选择一般状况评分2的患者，与标准治疗相比是否存在优势。STELLAR 3（Selective Targeting for Efficacy in Lung Cancer, Lower Adverse Reactions） 试验是开放、随机对照临床研究，比较多聚谷氨酸紫杉醇210mg/m2，紫杉醇225mg/m2，二者均联合卡铂AUC=6，每3周重复，一线治疗晚期非小细胞肺癌患者，主要终点是总生存期，结果显示两组总生存期没差别，但是不良反应如脱发、肌肉关节痛和相关的心脏事件试验组发生率减低，接受多聚谷氨酸紫杉醇神经毒性时间长于紫杉醇组（100天Vs 54天）［24］。
3.3 脂质体紫杉醇（ liposomal-encapsulated paclitaxel） 脂质体（1iposome）是一种由磷脂构成的一种类脂小球体，它是1965年，英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的，1971年，英国莱门等人开始将它用做药物载体。这主要与它的结构特点有关。脂质体由一个或多个酷似细胞膜的脂质双分子层包裹着水相介质构成，双分子层以磷脂为主要成分，磷脂为两性物质，在结构上有亲水及亲脂基团，构成双分子层的磷脂其亲水性的首基部分形成双分子层的内外表面，而亲脂性的尾端部分处于膜的中间，这种结构使其能携带各种亲水的、疏水的或两亲的物质。脂质体作为抗癌药物的载体，目前临床应用的主要是脂质体阿霉素和脂质体紫杉醇。脂质体紫杉醇在我国已经上市，根据杨爱珍等［25］进行的体外实验、动物实验，相同给药剂量下，脂质体紫杉醇的体内外抗肿瘤活性与紫杉醇注射液相接近，体重下降、骨髓抑制程度减低。根据陈强等进行的临床多中心、随机、对照研究，显示脂质体紫杉醇与紫杉醇注射液疗效与血液学毒性方面没有差别，前者在与有机溶剂相关的过敏反应上明显低于对照组［26］。
4 结语
紫杉醇以其独特的抗肿瘤作用，广泛的抗瘤谱，自1992年上市至今，临床上受到肯定，可以说是化疗史上一个里程碑式的药物。但因其几乎不溶于水，聚氧乙烯蓖麻油与乙醇作为有机溶剂，并同时需要较大剂量的糖皮质激素预处理，临床上某些病人丧失了接受该药治疗的机会，制药界及医疗机构对此都做出了努力，增加水溶性基团，通过包封或制成混悬液，或根据构效关系合成新的衍生物，制剂可以改变其不溶于水的困境,力求达到更好的药物经济学和临床疗效。
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作者单位：650200 云南昆明，云南中医学院