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【摘要】 老年痴呆症是一种常见的老年疾病，本文概述了老年痴呆症的治疗药物研究情况，为老年痴呆症的药物研究提供了参考。
【关键词】 老年痴呆症；治疗药物；药物研究
【Abstract】 Alzheimer’s disease is a normal disease in the aged. This article has summarized the research situation of the drugs for preventing Alzheimer’s disease and provides reference for the drug design.
【Key words】 Alzheimer’s disease; drug therapy; drug research
老年痴呆症（阿尔茨海默病，Alzhimer’s disease，AD）是一种渐进性神经退化性失调症，是由于脑部或躯体病变引起脑功能失调的一组症状，主要表现为智力衰退和行为及人格的改变，同时伴有各种神经症状和行为障碍【1】。中国60岁以上老年人口占总人口的比例超过10%，人口年龄结构已开始进入老龄化阶段。进入新世纪后，中国人口老龄化速度加快，近年来，中国60岁以上老年人口达到1.44亿左右 【2】。随着我国人口老龄化，老年痴呆症患者将日益增多，老年痴呆症将成为本世纪威胁我国公民健康最严重的疾病之一。因此，寻找治疗老年痴呆症的有效药物，已成为医药领域的研究热点。目前，老年痴呆药物的研究主要集中在以下几个方面。
1 胆碱能类药物胆碱能系统功能缺陷与老年痴呆密切相关，主要表现为老年痴呆患者脑内隔区、Meynert 基底核等部位的胆碱能神经元明显减少，胆碱乙酰转移酶（CHAT） 、乙酰胆碱酯酶（AchE）活性降低，乙酰胆碱（Ach）合成减少，皮层Ach受体数目减少【3】。因此增强胆碱能系统功能是老年痴呆治疗中最重要的方法。可以通过三种方法对胆碱能系统进行调解：提供乙酰胆碱的前体，兴奋胆碱能受体和抑制胆碱酶减少乙酰胆碱的代谢。目前胆碱酶抑制的方法研究的最为成功，是目前老年痴呆胆碱治疗研究的重点。这方面的代表性药物主要有以下几件。
1.1 石杉碱甲（Huperzine A，HupA） 【4，5】 HupA是一种可逆性强效低毒乙酰胆碱酯酶（AchE） 抑制剂，由我国上海药物研究所首创。它是从石杉属植物千层塔中分离提取的一种新生物碱，具有明显的抗胆碱酯酶作用。临床研究表明，HupA能改善老年性记忆功能减退，对老年及老年前期记忆障碍有一定的疗效，可显著改善老年痴呆病人的记忆、认知和行为功能。HupA是一种很有发展前途的治疗老年痴呆的药物。
1.2 他克林（Tacrine）【6】 他克林为一种具有中枢活性、可逆性的胆碱能抑制剂（CHEI），它是美国食品与药品管理局（ FDA） 批准用于治疗老年痴呆症的首种药物。他克林具有高度脂溶性，因此极易透过血脑屏障，对患者的记忆、思维及其他认知功能有改善作用, 对某些继发性精神症状也有改善作用。因其对外周胆碱能的刺激性和肝脏毒性，应用受限。他克林的副作用与剂量有关，但剂量降低会影响其疗效。
1.3 多奈哌齐（Donepezil）【7】 多奈哌齐为第2代CHEI，是一种具有高度选择性、可逆性的乙酰胆碱酶抑制剂，能明显抑制脑组织中的AchE，主要用于老年痴呆症轻、中度痴呆的对症治疗。Holmes 等【8】对97例轻、中度老年痴呆患者的治疗结果显示，有76%的患者认知和全脑功能得以改善，表明多奈哌齐治疗轻、中度老年痴呆患者疗效显著，不良反应较少。该药物长期治疗持续有效，对日常生活的各种活动有显著的影响，对情感淡漠和焦虑不安等行为也有有利影响。其一般患者耐受性好，无需肝功能检测。
1.4 加兰他敏（Galanthamine） 加兰他敏是一种可逆性A乙酰胆碱酶抑制剂，对乙酰胆碱酶有高度选择性，治疗中度老年痴呆患者临床有效率约为60%。Raskind 等【9】对119例轻、中度老年痴呆患者应用加兰他敏，另有75例应用安慰剂，以老年痴呆患者评估-认知量表评价疗效，约80%的患者认知功能持续改善，且能延缓临床症状的发展。加兰他敏无肝毒性，耐受性好，可长期服用。
1.5 利斯的明（Rivastigmine）【10】 利斯的明于1998在英国批准上市，是一种具有相对选择性的可逆的、非竞争性氨基酸类脑选择性CHEI，可延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱降解，从而促进胆碱能神经传导，改善老年痴呆患者的认知、记忆症状。因其对中枢神经系统有高度选择性，故外周神经系统副作用小，大部分不依赖肝微粒体酶代谢，从而降低了肝毒性。利斯的明长期治疗甚至在两年后依然有效，其不良反应通常与剂量有关，主要是胆碱能副作用，包括乏力、眩晕、嗜睡及呕吐等。
1.6 美曲磷脂（Metrifonate） 美曲磷脂是一种有机磷化合物，在体内可以通过非酶形式转化为具有活性的2,2 -二氯乙烯二甲基磷酸酯（DDVP），对乙酰胆碱有强烈抑制作用，作用时间可持续数日。美曲磷脂的生物转化不依赖肝脏细胞色素P450酶系统，而且具有很低的蛋白结合率，故较少与其他药物相互作用，因此治疗时可以从足量开始用药，不必逐步调整剂量【11】。
1.7 依斯的明（Eptastigmine） 依斯的明是第3代CHEI，进入体内后能迅速分布到体内各组织，消除半衰期较长，对血浆和红细胞内AchE活性有持久适度的抑制作用，从而最大限度的改善患者的行为功能和认知能力。与安慰剂对照组相比，本品疗效显著，能较大程度地延缓老年痴呆患者的病情恶化【12】。依斯的明胆碱能不良反应也较少。
2 干扰Aβ形成和沉积的药物老年斑（SP）和神经纤维缠结（NFT）是老年痴呆的二大病理标志。SP主要与Aβ聚集、纤维化和沉积关系特别密切，其核心关键是Aβ。Aβ聚集和纤维状沉积产生的神经毒性被认为是老年痴呆发病的主要原因之一。因此干扰Aβ形成和沉积的研究将可能成为治疗老年痴呆的最有希望的方向之一。临床研究发现Aβ聚集可以经补体途径产生炎症反应，因此可以使用非类固醇抗炎药阻止炎症反应继续，从而推迟或防止老年痴呆症。临床应用的药物有皮质激素和非类固醇类抗炎药，如吲哚美辛、替尼达普等【13】。姚志彬等【14】从茶叶中提取的抗氧化剂TA9901对注入Wistar大鼠脑内的β-淀粉样蛋白1240 （Aβ1240） 纤维的形成有明显的干预作用，显示TA9901对脑内淀粉样颗粒沉积有抑制作用，有望成为以Aβ为靶点治疗老年痴呆的候选药物。
3 亲智药物亲智药主要促进大脑皮质细胞代谢，增加腺苷酸激酶的活性，有助于大脑氨基酸和卵磷脂的吸收，改善记忆和学习能力，在临床上主要用于治疗记忆力和思维减退以及老年痴呆。该类药对健忘和老年痴呆的治疗机制可能与其清除自由基的作用有关。这类药物包括吡拉西坦、茴拉西坦等。实验研究发现，长期口服吡拉西坦对老年小鼠脑胆碱能受体功能缺陷有部分的恢复作用。其衍生物茴拉西坦对健忘症、记忆减退、老年痴呆患者认知功能减弱、脑血管后遗症等病症有特定疗效【15】。
4 其他治疗药物随着对老年痴呆发病机制研究的不断深入，近年来不断开发出新的老年痴呆治疗药物，比如有影响自由基代谢类药物，钙拮抗剂，激素类药物等。中药在缓解衰老及防治与衰老相关疾病方面有着丰富的理论和实践经验，中药多靶点作用特征在治疗老年痴呆方面具有明显的优越性。目前，中药治疗老年痴呆的研究取得了很大的进展，中药单体及有效成分治疗老年痴呆的研究进展很快。老年痴呆患者由于胆碱能神经元损坏而导致体内乙酰胆碱减少，利用基因技术，输入外源性神经生长因子，使其与胆碱乙酰基转移酶在特定神经元位点发挥作用【16】，防止中枢胆碱能神经系统的病变，是当前老年痴呆药物研究的一个新方向。随着细胞基因工程和基因制药技术的不断发展，用于治疗老年痴呆的基因药物研究必将进入一个全新阶段。
5 结语由于目前老年痴呆症病因机制还未完全阐明，大部分抗老年痴呆症药物只是用来改善症状和延缓病情的发展。目前，胆碱能药物特别是乙酰胆碱酶抑制剂仍是老年痴呆症药物研究的重点，其他类型治疗药物也在不断的改进完善。可以预见，随着医学和药学的发展，必将出现越来越多的新型药物用于老年痴呆症的治疗。
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作者单位：050026 河北石家庄，河北化工医药职业技术学院