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【摘要】 抗菌药物是临床应用最广泛的药物之一。为了选用合适的抗菌药物，在考察药物的药效学同时应该考察药物的药动学。只有综合考量两方面因素，才能做出更明智的选择。由于每类抗菌药物各有特点，因此临床必须选用合适的药动学/药效学参数指导抗菌药物的使用。
【关键词】 药动学参数;药效学参数;抗菌药物;应用
抗菌药物是目前国内外应用最广泛的药物之一，其更是国内消耗量最大的药物。由于抗菌药物的滥用，目前细菌耐药现状日趋严重，药害事件也时有发生，因此合理应用抗菌药物势在必行。为此卫生部、上海市卫生局发布上海市《抗菌药物临床应用指导原则》实施细则(试行)。其对抗菌药物使用原则制定详尽规定，其中第三、四条明确指出：必须按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药;抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订[1]。可见药代动力学在临床抗菌药物选择中起着不可或缺作用。药动学(pharmacokinetics，PK)与药效学(pharmacodynemics，PD)是药理学两大组成部分。PK即机体对药物的处置：吸收、分布、代谢与排泄;PD即药物与机体组织间的原发作用。以往，PK与PD多是分别对待，在选择抗菌药物时，更多的是依据PD，即考察具体药物的最低抑菌浓度(MIC)或最低杀菌浓度(MBC)以及抗生素后效应(PAE)等[2]，但由于这些参数是通过将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得，而体内抗菌药物浓度是一个连续变化的状态，因此单凭这些参数不能体现抗菌药物抗菌的动态过程，只有PK/PD综合考察才能明确某一剂量药物相应的时间-效应过程。
1 抗菌药物药动学参数
1.1 吸收(Absorption) 吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程。与吸收相关的药动学参数有生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等。除静脉注射无吸收过程外，药物吸收的速度和量常与给药途径、药物理化性质、吸收环境等密切有关。如氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B等口服后很少吸收;氟喹诺酮类、四环素类、头孢地尼等可与Al3+、Fe2+、Ca2+等阳离子易形成难溶性螯合物，使其吸收大大减少。四环素类、青霉素类、利福平、异烟肼等可因食物而减少吸收。据此轻、中度感染可选抗菌药物口服给药;严重感染宜选抗菌药物静脉给药，以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响[1]。
1.2 分布(Distribution) 分布指药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程。与分布相关的药动学参数有表观分布容积Vd。药物脂溶性愈低，血浆蛋白结合率愈高，易保留于血浆，血药浓度愈高，Vd愈小，如磺胺类、青霉素类、头孢菌素类等;反之，血药浓度愈低，Vd愈大，如氟喹诺酮类、大环内酯类等，体内分布广泛。因此不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药：如骨组织感染，可选克林霉素、林可霉素、磷霉素等;前列腺感染可选氟喹诺酮类、红霉素等。而对于孕妇则一般避免使用可能对胎儿有损害的氯霉素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类等药物[1]。
1.3 代谢(Metabolism) 代谢指药物在体内发生的结构变化。细胞色素P-450是药物代谢的主要氧化酶系，诱导或抑制该酶系将出现一系列药物相互作用。如许多大环内酯类(如红霉素、克拉霉素)和氟喹诺酮类(如环丙沙星、依诺沙星)对肝药酶有抑制作用，可干扰其他药物(如茶碱)代谢而产生中毒症状。此外，异烟肼、呋喃唑酮还属于单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，用药期间禁食干酪、酸牛奶、酒、巧克力，也不宜与拟交感胺类药物(如去甲肾上腺素)、β-受体阻滞剂(如普萘洛尔)同用，以防出现高血压等严重不良事件。
1.4 排泄(Excretion) 排泄指药物在体内经吸收、分布、代谢后，最终以原形或代谢产物经不同途径排出体外。与药物排泄有关的药动学参数有血浆消除半衰期(t1/2)、消除速率常数(Ke)、药物清除率(clearance，Cl)等。青霉素类和头孢菌素类大部分品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄;大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到较高浓度，故在肾功能减退时，应适当调整剂量或避免使用。大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄;氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度，故在肝功能减退时应适当调整剂量或避免使用。据此，泌尿道感染可选主要以原形从肾排泄的药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等;胆道感染可选择胆汁浓度较高的药物，如大环内酯类、林可霉素类等。
2 抗菌药物的药效学参数
2.1 最低抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentrations，MIC)和最低杀菌浓度(Minimal Bactericidal Concentrations，MBC) MIC、MBC指抑制、杀灭细菌的抗菌药物最低浓度，可比较不同药物的药效强度。
2.2 抗生素后效应(Post-antibiotic effect,PAE) 抗生素后效应指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍受持续抑制的效应。其机制可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时延迟所致[3]。抗生素后促白细胞效应(post-antibobioticleucoyte enhancement,PALE)也是PAE时间较长的主要机制。PALE 系指细菌与抗菌药物接触后，菌体变形，容易被吞噬细胞识别与吞噬，产生抗菌药物与白细胞吞噬作用的协同杀菌效应，从而使细菌修复再生的时间延长，产生较长的体内PAE[4]。PAE较长的抗菌药物有氟喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类、大环内酯类、硝基咪唑类、糖肽类等。而多数β-内酰胺类药物对G+球菌有一定PAE，对G-杆菌PAE很短。
2.3防耐药突变浓度(Mutant prevention concentration，MPC) 防耐药突变浓度指抑制细菌耐药突变的最低浓度。细菌产生耐药自发突变发生率很低，仅为10-7～10-8。以MPC为上界，MIC为下界的这一浓度范围称为突变选择窗(mutant selection window,MSW)[5]。当抗菌药物浓度高于MPC不仅可治疗成功，且不会出现耐药突变;药物浓度若在突变选择窗内，即使治疗成功，也将可能出现耐药突变。
3 抗菌药物PK/PD综合评价选用参数
3.1 浓度依赖型药物 包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B等。其抗菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可通过提高Cmax来提高临床疗效，但不得超过最低中毒剂量，对于治疗窗较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度依赖型药物杀菌作用PK/PD的参数主要有AUC0～24h/MIC(AUIC)、Cmax/MIC[6]。
3.2 时间依赖型且PAE较短的抗菌药物 包括多数β-内酰胺类、林可霉素类等。抗菌作用与其抗菌作用有效血药浓度同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小，应持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的超过MIC的血药浓度来保证临床疗效。主要评价参数为T>MIC和AUC>MIC[6]。
3.3 时间依赖型且PAE较长的抗菌药物 包括阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。必须延长和维持药物的有效血药浓度的时间来保证临床疗效。主要PK/PD评价参数是AUC/MIC[6]。
4 各类抗菌药物PK/PD综合评价
4.1 氟喹诺酮类 一般当氟喹诺酮类AUC0～24h/MIC≥100和/或Cmax/MIC>8时可发挥良好的细菌学疗效[7]。如左氧氟沙星治疗肺炎链球菌感染，当AUC0～24h/MIC90比值为25～63时即可获得较高的细菌清除率和治愈率。但如治疗严重革兰阴性杆菌感染，AUC0～24 / MIC90应为100～125 和Cmax / MIC 应大于8[8]。在一项研究静脉滴注左氧氟沙星治疗49名下呼吸道感染患者的临床试验中，当Cmax/MIC<9.83时，临床有效率仅为33.33%，而当Cmax/MIC>9.83时，临床有效率为96.29%[9]。对于左氧氟沙星的给药间隔，在一项左氧氟沙星治疗呼吸系统感染不同给药方案比较临床试验中，一日剂量分两次给药的血药峰浓度低于一次给药，而谷浓度则相反，表明两次给药血药浓度较一次给药平稳，而单次给药血药浓度高，抗菌作用强，不良反应发生率无差异，因此临床可根据实际需要选择给药间隔时间[10]。
4.2 β-内酰胺类 β-内酰胺类抗生素为时间依赖型抗菌药物。当达到有效血药浓度，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用。对于PAE较短的β-内酰胺类，如青霉素类、头孢菌素类等，临床应用可持续静脉给药或多次给药。但并非所有的β-内酰胺类抗生素都需通过增加给药次数提高临床疗效，对一些半衰期较长药物，增加给药次数并不增加疗效，如头孢曲松半衰期为8h，12～24h给药1次即可持续维持血药浓度而不降低疗效。对于碳青霉烯类有较长PAE药物，临床应用则可适当延长药物给药间隔时间采取每日1～2次的给药方案。
4.3 氨基糖苷类 氨基糖苷类抗菌药物对于需氧革兰阴性杆菌有强大抗菌作用，但由于其较大耳、肾毒性，限制了其在临床的广泛应用。氨基糖苷类属于浓度依赖型抗菌药物，评价该类药物临床疗效的主要PK/PD参数为Cmax/MIC。氨基糖苷类治疗G-杆菌感染时，若Cmax/MIC维持在8～10，则可达到最大杀菌率，另外氨基糖苷类对致病菌的PAE也具有浓度依赖性。氨基糖苷类一日多次或持续静滴时，尽管血浆药物峰浓度相对较低，但是维持时间长，因而有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易造成蓄积中毒。而相同日剂量一次给药Cmax相对较高，但肾皮质对药物的摄取并无明显增加。袁成等的试验也证实了氨基糖苷类药物每日1次给药基本不会对肾功能造成损害，而每日多次给药则会造成显著变化[11]。一项庆大霉素不同给药方案的药代动力学和肾功能损害的实验研究表明，庆大霉素以活动期单次给药肾功能损害最小、半衰期最短、清除率最大，故氨基糖苷类药物适宜在活动期单次给药，而避免在夜间休息期给药[12]。合理选用抗菌药物不仅可以取得良好疗效，还可减少耐药菌产生。因此联合考察药物的药代动力学参数与药效学参数，对于临床抗菌药物的选择将有很大的帮助与提示，有着极高的临床意义。
【参考文献】
1 上海市《抗菌药物临床应用指导原则》实施细则(试行).1-25.
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10 鲍燕燕. 左氧氟沙星治疗呼吸系统感染病人不同给药方案的比较. 中国药学杂志,2005,40(12):933-936.
11 袁成,曹晓芝.氨基糖苷类抗生素不同给药方案的血药浓度及肾功能变化.中国现代应用药学杂志,1998,15(5):19-21.
12 朱立勤. 庆大霉素不同给药方案的药代动力学和肾功能损害的实验研究.中国药理学通报,2006,22(8):1009-1014.