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【摘要】 曲安奈德注射液系一种长效糖皮质激素制剂，近年来采用其玻璃体腔内注射治疗一些难治性眼部疾病，临床中显示出良好的短期疗效，且无明显的近期视网膜毒副作用，为临床上治疗黄斑水肿、脉络膜新生血管、抑制增生性玻璃体视网膜病变等开辟了一条新途径，但对其远期疗效及毒副作用尚无统一的认识，还需要进一步研究、总结。临床中应严格掌握曲安奈德注射液玻璃体腔内注射的适应证，防止临床滥用现象的发生。
【关键词】 曲安奈德；玻璃体腔注射；黄斑水肿；视网膜病变
为治疗一些难治性眼部疾病，近年来临床采用糖皮质激素制剂曲安奈德（ triarmcinolone acetonide , TA ）注射液玻璃体腔内注射，以控制视网膜、葡萄膜和视神经的病变，治疗各种原因所致的黄斑水肿，抑制增生性玻璃体视网膜病变（proliferative vitreoretinopathy, PVR）和视网膜、脉络膜及虹膜的新生血管形成等，临床观察短期疗效良好且无明显的近期视网膜毒副作用，但对其适应证、剂型、给药剂量、远期疗效及毒副作用尚无统一认识。为严格掌握适应证，防止临床滥用现象的发生，现就曲安奈德玻璃体腔注射的临床应用作如下综述。
1 曲安奈德的剂型、规格及药理作用
1.1 TA的剂型、规格 TA又名去炎松、曲安缩松、曲安西龙、康宁克通-A等，为白色不溶于水的结晶粉末，注射剂为微细颗粒混悬液，常用其醋酸酯，无臭。在氯仿中溶解，在丙酮中略溶，在乙醇中微溶，通常含有0.99%苯甲醇、0.75% 羧甲基纤维素钠、0.04%聚山梨醇酯及微量的氢氧化钠或盐酸。自TA于1958年制备成功以来，有多种剂型、规格问世，目前常用的是进口及国产的1ml（40mg）的注射液。目前大量的基础实验及临床研究证实，TA玻璃体腔注射常用的剂量为0.1ml（4mg）。重复注药间隔为3个月。
1.2 TA的药理作用 TA为长效糖皮质激素类药，具有以下药理作用［1］：抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；抑制B细胞转化成浆细胞，干扰体液免疫；稳定溶酶体膜，减少溶酶体内水解酶的释放；抑制白细胞和巨噬细胞移行至血管外，减少炎症反应；增加肥大细胞颗粒的稳定性，减少组胺释放，从而减轻了血管舒张及降低了毛细血管通透性；使血管敏感性增高，收缩性加强，减少局部充血及体液外渗；对纤维母细胞DNA有直接抑制作用，抑制肉芽组织形成。从而达到减轻细胞免疫反应、降低炎症血管渗透、 稳定血—房水屏障、限制纤维蛋白样渗出、阻止成纤维细胞化生、抑制上皮细胞增生、抑制新生血管形成等作用。TA玻璃体腔内注射主要基于其显著长效的抗炎及免疫抑制作用，使药物在玻璃体内长时间存留，达到持续作用于眼局部组织的目的。
1.3 TA眼内的药物代谢动力学 Reinhardt等［2］报道分别于玻璃体切除联合晶状体切除术、单纯玻璃体切割术和正常兔眼玻璃体内注射0.5mg TA，临床观察不见玻璃体腔内有白色结晶状药物后取兔眼用色谱法测量玻璃体腔内药物含量，发现玻璃体切除联合晶状体切除术组平均清除天数为6.5天，单纯玻璃体切割术组平均清除天数为16.8天，正常眼平均清除天数为41天。Beer等［3］向5例黄斑水肿患者眼内注入4mg TA，分别于术后1、3、10、17和31天取前房水行高效液相色谱法分析，发现未行玻璃体切割术患者药物眼内半数清除率为18.6天，玻璃体切割术后患者为15.4天。
2 曲安奈德玻璃体腔注射的临床应用
TA玻璃体腔注射于20世纪80年代用于眼科临床［4］，主要用于治疗多种原因引起的黄斑囊样水肿（cystoid macular edema, CME）、抑制眼内新生血管和PVR 的发生、控制和减轻炎症及免疫反应。目前临床上主要用于以下情况。
2.1 糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR） DR的各种黄斑病理改变，包括出血、渗出、水肿和微血管瘤等，是影响视力的重要原因，其中以黄斑水肿最常见，治疗非常棘手。TA玻璃体腔注射主要是针对黄斑水肿和手术后的增生。Jonas等［5］行玻璃体内注射25mg TA治疗糖尿病性弥漫性黄斑水肿，与常规格栅样光凝对照组相比，试验组患者的视力显著升高。因此他认为玻璃体内注射TA对于临床严重的弥漫性黄斑水肿患者的视力改善是非常有效的。他们还采用玻璃体切除手术联合TA玻璃体腔注射，治疗了一组伴发牵拉性视网膜脱离的增生性DR患者。手术后观察1.4个月，有89.7％的病例视网膜平复，10.3％的病例视网膜出现再脱离，但眼压未见明显变化，原有虹膜新生血管的病例在手术后虹膜新生血管出现不同程度的减少，其余病例未出现虹膜新生血管。在他们采用TA玻璃体腔注射治疗的另一组DR所致的黄斑水肿病例中，平均随访6个月以上，有81.0％的患眼视力提高，荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）显示血管渗漏明显减少。在观察期间，有34.6％的病例眼压超过21mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，但均可以局部滴用降眼压药物控制。他们认为TA玻璃体腔注射有利于DR弥漫性黄斑水肿患者的视力改善。Martidis 等［8］采用TA玻璃体腔注射治疗了16例激光光凝治疗无效的DR黄斑水肿患者，3个月以上的随访显示，所有病例视力提高，相干光视网膜断层扫描（optical coherence tomography ，OCT）检查证实视网膜厚度明显减小。
2.2 视网膜静脉阻塞 CME是视网膜静脉阻塞的主要并发症之一，常导致视力下降无法恢复。Ip等［9］采用TA玻璃体腔注射治疗缺血型与非缺血型视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion,CRVO），结果显示视力提高，OCT证实黄斑水肿消失，视网膜厚度减小。非缺血型患者随访6个月病情稳定，但缺血型患者在3个月后黄斑水肿复发。他们认为这一方法对非缺血型的CRVO疗效较好。这一治疗效果可能与TA减轻血—视网膜屏障的破坏、非特异性地抑制花生四烯酸通路或下调血管内皮生长因子等机制有关。Jonas等［10］也采用了类似的方法对双眼CRVO的患者进行治疗并取得了良好的效果。Danis等［11］对视网膜分支静脉阻塞模型的7只猪眼内注入4mg TA，另眼予以对照治疗，术后12周，取猪眼进行病理检查，发现TA组较对照组可显著抑制新生血管的生长。
2.3 年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，ARMD) 在多种动物的眼内新生血管模型中，采用TA玻璃体腔注射可明显抑制新生血管的形成。在对接受过TA玻璃体腔注射治疗的ARMD患眼进行的组织病理研究，也证实了这一作用。尽管目前对TA抑制新生血管的机制尚未完全阐明，但体内和体外的相关实验结果表明可能与糖皮质激素直接作用于血管内皮细胞和间接作用于炎症细胞有关。研究表明TA可下调炎症标记物、内皮细胞的渗透性、血管内皮生长因子以及脉络膜血管内皮细胞的基质金属蛋白酶活性等［11～15］。Danis等［16］采用临床随机对照实验的方法观察了27例TA玻璃体腔注射治疗渗出型ARMD的效果，他们采用TA玻璃体腔注射，随访观察6个月，结果显示接受治疗的眼的视力及眼底表现均有明显改善，约有25％的患者出现了眼压升高，但局部用降眼压药物即可控制。他们认为TA玻璃体腔单次注射可短期地改善ARMD 患者的视力和眼底表现。Abrantes等［17］选择了16例伴有黄斑下脉络膜新生血管的ARMD患者，对其玻璃体内单次注射4mg TA，经视力、FFA和OCT检查，随访1～3个月，8眼视力保持稳定，10眼有所提高。OCT检查示视网膜厚度有所减小，FFA示荧光渗漏未见扩大。Ranson等［18］向14例继发于ARMD的复发性脉络膜新生血管患者玻璃体内注射4mg TA，随访1年后发现视力保持稳定，因此为避免激光光凝治疗引起的脉络膜新生血管，TA是一种较易接受的治疗方法。Gillies等［19］报道他们进行的双盲、随机临床试验显示：试验组较对照组虽然在术后3个月可见显著的抗新生血管效应，但在1年的随访期中发现视力差异无显著性。他们主张对于TA的生物学效应进行更为深入的研究。
2.4 增生性玻璃体视网膜病变(PVR) Tano等［20］在纤维母细胞玻璃体腔内注射诱导的实验性PVR兔眼内注入1mg TA与对照组相比较，TA可以抑制纤维母细胞的生长及显著减少视网膜脱离的发生率，同时还发现显著减少了新生血管的生成。Hatchell等［21］同样发现玻璃体内注射TA可以抑制玻璃体内纤维增生。Jonas等［22］选择了16例PVR病人行玻璃体切割术，于手术结束时玻璃体腔内注射10～20mg TA，与单纯行玻璃体切割术组比较，眼内炎症反应轻、术后疼痛减轻，未发现眼压升高及眼内感染者。结果表明TA玻璃体腔注射可以明显减少PVR的发生，作为治疗PVR的辅助用药有效，对眼内组织不具有毒性反应。目前，有些眼科医生已将TA玻璃体腔注射用于多种疾病的玻璃体切除手术治疗中，以减轻手术后炎症反应和抑制PVR的发生。
2.5 葡萄膜炎 糖皮质激素是目前临床治疗葡萄膜炎症最常用的药物，尽管还有免疫抑制剂及玻璃体切除手术等治疗方法，临床仍常遇到许多难治性病例。CME 是葡萄膜炎影响视力的最常见的并发症之一。Benitez等［23］选择了10例非感染性全葡萄膜炎患者，玻璃体内注入4mg TA，随访1周，视力由术前的＜0.1提高到＞0.6，炎症也得到了控制。Antcliff 等［24］采用TA治疗葡萄膜炎所致CME，尽管患者原来曾接受过TA球周注射治疗无效，但在2mg TA玻璃体腔注射后1周内，视力就开始提高，OCT 检查证实 83％的病例 CME 消失。只是 6 周～3 个月后有83％的病例复发，其中 50％的病例需要在球周追加注射40mg TA来保持疗效。 17%的病例发生眼压升高需要接受手术治疗。他们认为 TA 玻璃体腔注射可使长期的炎症性CME出现解剖和功能上的恢复。Adam等［25］观察到在鸟枪样视网膜脉络膜炎患者中，约有半数发生CME，是导致视力下降甚至丧失的严重并发症。他们在这些患者的玻璃体内注射4mg TA，随访6个月，发现视力明显提高。
2.6 其他 TA 玻璃体腔注射尚可用于复杂的白内障手术中，以减轻术后的炎症反应；也可用于治疗人工晶状体眼后长期的CME；根据糖皮质激素可抑制新生血管形成的实验结果，TA 玻璃体腔注射可作为治疗虹膜新生血管及新生血管性青光眼的辅助手段；TA尚可以辅助玻璃体手术，用以分离玻璃体后皮质，缩短手术时间，减少血—视网膜屏障破坏程度等。
3 不良反应及注意事项
TA玻璃体腔注射术中可能出现的副作用有结膜下出血、一过性视物模糊、药物进入前房。术后可能出现玻璃体混浊、视物遮挡、眼压升高、视网膜脱离、感染和视网膜毒性反应、白内障、诱发中心性浆液性脉络膜视网膜病变等，其中最令人担心的是眼压升高和视网膜毒性反应。眼压升高的发生率约占10％～50％，各家报道不一。但多能以眼部滴用降眼压药物控制，3～6个月后可恢复正常。在Jonas等［26］观察的一组病例中，玻璃体腔内注射25mg TA后，有52％的患者在注射后1～2个月眼压开始升高，绝大部分病例眼部滴用降眼压药物后眼压控制在正常范围内，注射后6个月，眼压可恢复正常而无需继续用药。重复注射者，眼压升高往往仅发生在首次用药后眼压升高的病例。在Wingate［27］一组113例TA玻璃体腔注射的病例中，在用药后的3个月内约有30％的患者眼压升高5mmHg以上，尽管可以用降眼压药物控制，但有出现顽固性眼压升高的病例需要手术治疗，因此应注意这种并发症发生的危害性。Antcliff 等［22］报道17%的病例发生眼压升高需要接受手术治疗。为验证糖皮质激素的视网膜毒性作用，McCuen等［4］进行TA兔玻璃体腔注射，观察眼部表现、眼压和视网膜电图情况，以及光镜和电镜下的视网膜组织病理学改变，结果显示TA对眼部组织并无毒性。Hida等［27］将醋酸甲基强的松龙、倍他米松磷酸钠、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、去炎松二乙酸酯、TA 等6种糖皮质激素制剂的赋形剂注入兔眼玻璃体腔，进行对比观察，结果发现前4种药品的赋形剂可引起视网膜变性或视网膜前膜形成或白内障。因此，视网膜的毒性反应仅与糖皮质激素制剂中的赋形剂有关，主要是其中所含防腐剂中的阳离子表面活性消毒剂和异常的渗透压所致。虽然TA所含防腐剂和悬浮剂的毒性在此实验中未被证实，Kivilcim等［4］在一组兔眼玻璃体切割手术后的硅油填充眼内注射4mg TA，观察140天也未见视网膜的毒性反应。但TA是否存在潜在的毒性作用仍值得注意。
4 展望
目前，TA玻璃体腔注射对各种原因所致的黄斑水肿、脉络膜新生血管、玻璃体视网膜疾病取得了一些临床疗效，显示出一定的优越性，但TA玻璃体内注射有一些还处于动物实验阶段，在某些方面还存在争议，玻璃体内注射所引发的各种并发症及远期危害尚未明了，因此在临床中应严格限制TA玻璃体内注射的适应证。今后的研究方向将是确定TA的安全剂量范围及其药物毒性的观察和检测。
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作者单位：1 028000 内蒙古通辽，通辽市科尔沁区第一人民医院眼科
2 北京，中国协和医科大学 北京协和医院眼科
(编辑：乔 媛)