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糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）是糖尿病最为常见的慢性并发症，是重要的致盲性眼病。对DR防治的研究一直是各国研究的热点课题，而旨在为DR防治提供依据的临床多中心研究，则备受人们的关注。著名国际大型随机、对照、临床多中心研究，其设计合理、组织严密、结论说服力强，对指导DR防治有重要意义。本文对一些著名国际大型糖尿病视网膜病变临床研究内容及结论进行综述。
1 糖尿病控制和并发症试验（The Diabetes Control and Complications Trial,DCCT）
1982年开始，1993年结束,历时10年。由美国国家卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)提议，美国关节炎、糖尿病、消化和肾脏疾病学会（National Institute of Arthritis,Diabetes,and Digestive and Kidney Diseases,NIADDK）组织并进行了糖尿病控制和并发症试验［1］。
DCCT是随机、对照、临床实验，由美国和加拿大29个医疗机构联合完成。目的是评价强化控制血糖治疗对1型糖尿病（insulin dependent diabetes mellitus，IDDM）患者微血管并发症，尤其是DR，能否产生有统计学意义和临床意义的影响［2］。
1.1 强化治疗对防止DR进展的作用 DCCT研究对象为1441例IDDM患者，年龄13～39岁。由两个平行研究组成：初级预防研究和继发干预研究。入选为初级预防研究组的患者为:IDDM病程5年以内,无视网膜病变,无微量白蛋白尿。入选为继发干预研究组的患者为，IDDM病程1～15年，有视网膜病变，可以有微蛋白尿。进入各研究组的患者随机接受强化治疗（每日注射胰岛素3次以上或持续皮下滴注，使血糖维持在180mg/dl以下）或常规治疗（每日用胰岛素1～2次，无明确血糖控制目标）。 DCCT对研究对象进行了平均6.5年（3～9年）的跟踪观察。用HbA1c作为慢性高血糖代谢控制的指标。强化治疗组HbA1c中值6.7%～7.2%，常规治疗HbA1c中值8.7%～9.2%［3］。
研究结果：与常规治疗比较，强化治疗可以使无并发症初期预防组视网膜病变发生率减少76%；使有并发症继发干预组延缓视网膜病变的发展达54%。减少增殖型视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）或严重非增殖型视网膜病变（background diabetic retinopathy,BDR）发生率达47%，减少激光治疗达56%［4］。糖尿病病程越短，强化治疗效果越好［5］。DCCT结束后4年，强化治疗组发生黄斑水肿、PDR和需要进行激光治疗的患者仍比常规治疗组要少，证明强化治疗的效果至少可以持续达4年之久［6］。
DCCT同时也证明了强化治疗使肾脏病变减少了50%,神经病变减少了60%［4］。强化治疗不减少大血管并发症发病率,但与心血管疾病相关的危险因素:平均总胆固醇、低密度脂蛋白、三酸甘油酯在强化治疗组明显降低，对减少IDDM大血管并发症是有利的［7］。
1.2 DR的主要危险因素 DCCT证明：高血糖状态是DR的主要危险因素［5，8］，尤其是血糖水平大于8.3mmol/L。平均HbA1c水平和视网膜病变之间有连续非线性关系。1型糖尿病患者，血糖控制良好（mean HbA1c≤6.87%）时，仍有接近10%的患者DR发展；40%以上的患者尽管控制较差(mean HbA1c≥9.49%)，但是不发生DR。DR发生主要与代谢控制、病程、HbA1c和体重指数BMI有关。
妊娠诱导视网膜病变危险性增高［9］，强化治疗组中妊娠发生视网膜病变的危险性为1.63倍，常规治疗组中妊娠发生视网膜病变的危险性为2.48倍。
DCCT发现糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病有家族群集现象，严重视网膜病变在糖尿病家族中明显增多［10］。
1.3 强化治疗的不良反应 严重低血糖是强化治疗的主要不良反应,是常规治疗组织的2～6倍［11］。强化治疗使体重超重的危险性达73%以上［12］。而死亡率、继发病变率和酮症酸中毒在两组没有差别。两组患者在生活质量、神经认知和情绪上也没有差别［5］。
1.4 DCCT结论 强化治疗不能完全预防或阻止DR发生发展，但与常规治疗比较能减少DR危险性。强化治疗应该成为减少DR视力丧失策略的中心内容。强化治疗在并发症没有发生之前开始最有效，并应使目标HbA1c达到7.0%以下［13］。DR发生发展与代谢控制、病程、HbA1c、BMI和遗传等多种因素有关。
2 英国前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）
1977年开始，1997年结束，历时20年。由英国23个医疗机构参加。是一个多中心、前瞻性、随机、干预性临床研究。主要目的是研究有效降糖、降压措施在防治糖尿病并发症中的临床意义。研究对象由英国5102例新诊断的2型糖尿病患者（non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM）组成，平均随访10年［14］。
2.1 药物强化治疗对减少NIDDM患者微血管并发症的作用和磺脲类药物与胰岛素在治疗过程中的差别 研究对象为3867例新诊断的2型糖尿病患者，平均年龄54岁，经过3个月饮食治疗，平均空腹血糖6.1～15.0mmol/L。随机进入强化治疗组或常规治疗组。强化治疗组用胰岛素或用磺脲类药物(氯磺丙脲、格列苯脲或格列吡嗪)，控制空腹血糖在6mmol/L以下。常规治疗组控制饮食，达到最好空腹血糖水平,当出现高血糖症状或空腹血糖大于15mmol/L时加用药物。平均随访9年（3～16年）。
经过10年跟踪研究，强化治疗组平均HbA1c为7.0%(6.2%～8.2%)，常规治疗组为7.9%(6.9%～8.8%)。强化治疗组微血管病变终止事件减少了25%。与糖尿病相关的终止事件减少了12%，糖尿病引起的死亡减少了10%，其他原因引起的死亡减少了6%。氯磺丙脲、格列苯脲、格列吡嗪和胰岛素之间没有区别。
UKPDS研究认为:高血糖症是微血管并发症的主要原因，强化治疗可以减少NIDDM患者微血管并发症［15］。就减少并发症而言，胰岛素和磺脲类药物具有同等疗效。
UKPDS流行病学分析也表明：就糖尿病并发症而言，正常血糖水平以上，没有安全的血糖阈值［16］。因此，应控制血糖水平尽量达到正常。
2.2 与DR进展有关的危险因素 UKPDS对1919例新诊断的NIDDM患者进行了6年的随访［17］。1216例（63%）在确诊时没有视网膜病变，6年后，22%发生了视网膜病变。视网膜病变的发生与基线时的血糖水平、6年中血糖暴露和高血压明显相关。703例（37%）在确诊时有视网膜病变的患者，6年后，29%视网膜病变有进展。视网膜病变进展与老年、男性、高血糖症（HbA1c较高）有关。UKPDS研究认为:控制血糖和血压能够减少视网膜病变。
UKPDS对新诊断为NIDDM患者做眼底照相，记录每只眼的微血管瘤数量。对其中的2424例患者随访6年，1236例随访了9年，414例随访了12年。对这些患者眼底照相进行分析。
UKPDS研究认为:微血管瘤是DR的重要病理损伤，微血管瘤的存在和数量对预测未来视网膜病变进展有重要的价值［18］。微血管瘤对2型糖尿病患者视网膜病变有预测作用。
2.3 严格控制血压对降低2型糖尿病的致残率和死亡率的作用；ACE抑制剂(卡托普利)或β-受体阻滞剂对减少糖尿病并发症的作用 研究对象为1148例患者,平均年龄56岁，BMI 29kg/m2。HbA1c6.8%,血压21.3/12.5kPa。18%患者尿白蛋白>50mg/L。758例为严格控制血压治疗组,用醛糖还原酶抑制剂或β-受体阻滞剂,使血压<150/85mmHg；390例为非严格控制血压治疗,血压<180/105mmHg。平均随访2～6年［19］。
结果：严格控制血压组平均血压为144/82mmHg;非严格控制血压组血压为154/87mmHg。两组比较，严格控制血压组，微血管病变下降37%，眼底恶化下降37%，视力恶化下降47%。心力衰竭下降56%，卒中下降44%。终点事件发生率下降24%，与糖尿病相关的死亡率下降32%。UKPDS研究认为:NIDDM合并有高血压的患者,严格控制血压可以明显减少视网膜病变和视力下降、心脑血管并发症及与糖尿病有关的死亡率。在降压治疗方面,β-受体阻滞剂和ACE抑制剂具有同等的保护作用。
2.4 UKPDS结论［20］ （1）与常规治疗组7.9%的HbA1c中值比较，强化治疗组HbA1c7.0%，能够使2型糖尿病视网膜病变、肾脏病变、神经病变通过降低血糖而有所改善，微血管并发症的总发生率降低25%。（2）高血糖是视网膜病变、肾脏病变、神经病变的主要因素。UKPDS流行病学分析表明，发生微血管并发症的危险因素和血糖过高之间持续相关，即HbA1c每下降1个百分点（从9%到8%），并发症减少35%。（3）只要HbA1c<8.0%,即使血糖仍在高血糖范围，发生并发症的危险性显著降低。没有确定血糖高于正常水平（HbA1c>6.2%）时发生微血管和心血管并发症的血糖域。（4）降低血糖有利于减少并发症。（5）降低血糖对心血管并发症没有显著影响，发生致死性或非致死性心肌梗死及猝死的危险性下降16%（P=0.52,无统计学意义）。（6）血压平均下降19.2/10.0kPa,则会显著减低脑血管意外、与糖尿病相关的死亡、心力衰竭、微血管并发症及失明等发生率。(7)发生以上并发症的危险性和收缩压之间连续相关。但无证据表明收缩压在17.3kPa以上是发生并发症的阈值。(8)在接受胰岛素治疗的患者中，发生严重低血糖的最高年平均发生率为2.3%。
3 糖尿病性视网膜病变早期治疗研究（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group,ETDRS）
由美国国立眼科研究所组织进行的关于糖尿病视网膜病变早期治疗的试验，是一个多中心、随机、临床实验。1979年12月～1985年6月，历时5年。美国22个临床机构参加［21］。主要研究目的为探讨氩激光光凝和阿司匹林对单纯型糖尿病视网膜病变（BDR）或早期增殖型糖尿病视网膜病变（PDR）的疗效。研究对象为3711例18～70岁的糖尿病患者，男性占56%。其中IDDM占30%，NIDDM占31%，其余39%未确定分型。50%以上患者病程在10～19年。入选患者为中至重度BDR或轻度PDR，75%患者双眼视网膜病变程度相同。跟踪最少4年。
3.1 阿司匹林对DR的治疗效果 入选患者，随机进入阿司匹林治疗组，每天2片阿司匹林（每片含325mg），另半数服安慰剂。平均随访5年。阿司匹林不能阻止视网膜病变向高危性增殖型糖尿病视网膜病变发展，不减少视力丧失的危险性，也不提高玻璃体出血的危险性［22］。各种原因引起的总死亡率在阿司匹林组比安慰剂组低9%。致命性或非致命性心肌梗死的发病率，在阿司匹林组降低了17%［23］。结论：在 BDR或早期PDR患者，阿司匹林对视网膜病变的进展未起作用，但是也无有害的作用。因心血管疾病或其他疾病要用阿司匹林时，没有禁忌。阿司匹林可以减少心血管疾病发生率，有心脏病或脑中风发病危险的糖尿病患者，应听从医生指导，每天服用阿司匹林。
3.2 激光光凝对DR的疗效 入选患者，随机选择一只眼进行早期光凝，另一只眼当高危性PDR，即玻璃体出血、视网膜前出血、视乳头上或邻近视乳头的新生血管［24］发生时进行光凝。 与对照组比较，早期激光光凝的DR患者较少发生严重视力丧失，因PDR而盲目的发生率在5年内减少到5%以下［25］，对照组为50%以上。早期光凝的效果在NIDDM患者比IDDM患者更为显著。光凝治疗的不良反应使一些患者出现轻度中心视力和周边视力下降。结论：在有严密随访的条件下，光凝应在视网膜病变进展或达到高危阶段时进行。对NIDDM患者，光凝的适宜时机被认为在严重BDR或早期PDR阶段。对IDDM患者，在高危PDR发生之前进行光凝并不能减少严重视力丧失的危险性。
3.3 局灶性光凝对黄斑水肿的作用 754例黄斑水肿患者进行了局灶性氩激光光凝，1490例黄斑水肿患者作为对照组，延迟光凝治疗的时间。光凝组与对照组比较有较好的视力结局。 对有临床意义的黄斑水肿（视网膜增厚累及或威胁到黄斑中心部位，即使视力没有减退）的局灶光凝治疗可以减少视力丧失的危险性，增加提高视力的机会，减少持续黄斑水肿的发生，同时仅仅引起轻度的视野缺省。 结论：黄斑水肿局灶性光凝能够减少视力丧失的危险性。在有临床意义的黄斑水肿发生时，应该进行局灶性光凝治疗［26］。
4 糖尿病视网膜病变玻璃体切割术研究(Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study，DRVS)
1976年开始， 1983年结束。美国眼科学会组织的多中心、随机、对照临床试验。目的为研究对严重玻璃体出血或严重增殖性糖尿病视网膜病变的患者行早期玻璃体切除手术的意义。研究对象为18～70岁，IDDM或NIDDM患者。包括了2个随机临床研究。
4.1 早期玻璃体手术对严重玻璃体出血的治疗作用 616例糖尿病患者，一只眼近期（5个月之内）有严重玻璃体出血，视力严重降低<5/200。随机进行早期玻璃体手术或常规治疗。常规治疗组患者在积血1年后仍不吸收或有视网膜脱离发生时行玻璃体手术。 结果：经过2年随访，早期玻璃体手术组，25%的患者视力﹥10/20，在常规治疗组为15%。光感消失的患者在早期治疗组为25%，在常规治疗组为19%。IDDM患者，早期手术的效果较为明显，36%患者视力﹥10/20，常规治疗组为12%。光感消失比例在两组相同，分别为28%和26%［27］。4年后，结果大致相同。对于近期严重玻璃体出血，与常规治疗组比较，早期手术组恢复视力的机会较大。 6年后，早期手术对IDDM，特别是病程不到2年的患者有较好的效果，早期手术组视力﹥10/20的患者为44%，常规治疗组为28%。而NIDDM患者，没有发现早期手术和常规治疗组有差别。
4.2 早期玻璃体手术对严重增殖性视网膜病变的治疗作用 381例糖尿病患者，一只眼有广泛活动性纤维血管增殖改变，视力﹥10/200，随机进行早期玻璃体手术或常规治疗，常规治疗组，如果出血在6个月内不吸收，或发生累及黄斑区的视网膜脱离时行玻璃体手术［29］。 结果：4年后，视力﹥10/20，在早期手术组为44%，在常规治疗组为28%。手术效果与新生血管的严重性呈正比，新生血管较少的眼早期手术的效果不明显［30］。
4.3 结论 对IDDM患者，尤其是严重玻璃体出血，而糖尿病病程较短的患者，为早期玻璃体手术提供了恢复视力的机会。已有或可能发生严重PDR时进行早期玻璃体手术，对争取机会恢复视力有益。
5 日本糖尿病并发症研究（The Japan Diabetes Complications Study，JDCS）
JDCS是随机、对照、多中心、前瞻性、干预性临床研究。由日本59个糖尿病专科门诊研究机构参与。目的是确定生活方式的干预能否促进2型糖尿病患者血糖控制和阻止并发症发生［31］。
JDCS的研究对象为2205例诊断的NIDDM患者。40～70岁，平均年龄59.4岁,平均糖尿病病程11.3年,HbA1c6.5%以上，平均HbA1c7.74%。
JDCS对研究者进行干预，对每一个门诊患者就诊时进行强化生活方式干预和经常电话咨询。干预组接受有关生活方式和行为改变重要性的指导资料，包括指导饮食疗法、运动、控制吸烟、用药物疗法对高血压进行治疗。糖尿病自我管理教育（diabetes self-management education,DSME）是其中的重要内容之一，其目的是：获得理想的代谢控制，防止急、慢性并发症，获得理想的生活质量，减少医疗费用。常规治疗组接受常规治疗。每年查血脂、血压、微血管（视网膜、肾脏、神经病变）并发症和大血管并发症等项内容。
JDCS按饮酒将患者分为3个组，比较6年后冠心病、卒中发病情况和其他的特征。结果：和白种人比较，日本NIDDM患者肥胖较少，冠心病发病率较低。实验开始时HbA1c在干预组为（7.68±1.28）%，对照组为（7.80±1.42）%。在干预开始2年后，HbA1c水平在两组之间出现有意义的差异，对照组为（7.78±1.27）%，干预组为（7.62±1.20）%。并且维持到第三年［32］。
由冠心病引起的死亡率，在干预终止后7年，两组之间没有差异，但10.5年后，干预组减少至10.6%，呈有意义降低，至16年后，两组差异仍然存在。性别、LDL胆固醇、HbA1c、三酸甘油酯是NIDDM患者心衰的危险因素，而收缩压和HbA1c是脑卒中的危险因素。NIDDM冠心病和卒中事件比非糖尿病患者高3倍以上［33］。卒中发病在重度饮酒组比较高，血三酸甘油酯水平增加与卒中呈平行。少量饮酒和不饮酒患者卒中发病率没有差异。饮酒和冠心病之间的关系不明确。
6 结论
对2型糖尿病患者进行生活方式的干预，可以促进血糖的控制。生活习惯的干预应包括多种危险因素的干预，其效果的出现要有一个较长的时间［27］。对各种危险因素的控制，如LDL胆固醇、血压和血糖，对防止日本人NIDDM患者心脑血管并发症有重要的价值。重度饮酒的日本糖尿病患者卒中发病明显增高。
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作者单位： 210029 江苏南京，南京医科大学第一临床医学院眼科
(编辑：宋 青)