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【摘要】 目的 探讨促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）与生长激素（GH）联合治疗女孩特发性中枢性性早熟（ICPP）成人终身高（FH）。方法 10例女孩ICPP患儿，随机分2组。第1组为GnRH-a与GH联合治疗组，第2组为单GnRH-a治疗组，并作为对照。比较治疗前后第二性征的发育、血黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、身高、预测成人身高（PAH）、FH、身高获得（FH—治疗前的PHA）、骨龄及子宫、卵巢发育的变化。结果 2组治疗前后血LH、FSH峰值均有显著下降，第1组LH从21.67±7.48mIu/ml降至1.94±1.36mIu/ml（P<0.01）;FSH峰值从平均12.84±3.95mIu/ml降至2.16±1.04mIu/ml（P<0.01）;第2组LH峰值从平均21.84±7.40mIu/ml降至4.45±2.10mIu/ml（P<0.01）;FSH峰值从平均11.08±3.78mIu/ml降至3.14±0.99mIu/ml（P<0.01）。身高及PAH均有显著增加，第1组身高从平均139.92±4.25cm增至150.30±4.65cm（P<0.01）;预测身高从平均148.88±2.22cm增至155.54±2.79cm（P<0.01）。第2组的身高从平均135.32±6.43cm增至142.62±6.09cm，P<0.01;预测身高从平均149.86±7.10cm增至153.52±6.60cm（P<0.01）。2组治疗前后骨龄无显著变化。对2组FH比较差异具有显著性，第1组为158.70±2.16cm，第2组为154.40±3.16cm（P<0.05）。2组治疗前后子宫及卵巢发育无显著变化。结论 结论GnRH-a与GH联合治疗ICPP患儿，其FH显著高于单用GnRH-a治疗，且无毒副作用。
关键词 促性腺激素释放激素类似物 生长激素 特发性中枢性性早熟 疗效 成人终身高
为探讨促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）与生长激素（GH）联合治疗女孩特发性中枢性性早熟（ICPP）成人身高的影响，本文总结了1996年3月～1997年5月在我院内分泌门诊收治的5例ICPP患儿，报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例入选标准 （1）8岁前出现第二性征;（2）血黄体生成素（LH）对促性腺激素释放激素（GnRH）的刺激反应大于12mIu/ml、LH/FSH>0.6或>1 ［1］ ;（3）骨龄大于实际年龄1年以上，最大骨龄小于12岁;（4）排除其他器质性病变;（5）终身高标准:身高年增长小于1cm，骨龄大于15岁 ［2］ 。
1.2 一般资料 病人随机分2组，第1组为GnRH-a与GH联合治疗组，第2组为单GnRH-a治疗组，并作为对照。第1组5例女ICPP患儿，发病年龄6岁5个月～7岁8个月，平均7岁4个月，开始治疗年龄9岁9个月～10岁6个月，平均10岁2个月;身高在第25～50百分位数之间。按Tanner’s标准 ［3］ 乳房发育为3～4，阴毛生长3例，白带显著增多4例，月经2例。骨龄大于实际年龄1年以上，平均11.72±0.94岁。第2组5例女ICPP患儿，发病年龄7岁4个月～8岁，平均7岁6个月，开始治疗年龄8岁4个月～9岁6个月，平均9岁;身高在第10～25百分位数之间。按Tanner’s标准乳房发育为3～4，阴毛生长3例，白带显著增多5例，月经1例。平均骨龄10.80±0.57岁。2组盆腔B超均示子宫及卵巢已发育，血LH对GnRH的刺激反应均大于12mIu/ml，头颅MRI未见显著异常。
1.3 方法 GnRH的刺激试验 ［1］ 为100μg GnRH静脉推注，分别于人0’、30’、60’、90’、120’抽血测LH、卵泡刺激素（FSH）。青春发育阶段按Tanner’s标准。根据Bayley和Pinneau方法 ［4］ 预测成人身高。按照G～P方法 ［5］ 测骨龄。遗传靶身高（TH）为父亲身高加母亲身高的均数减6.5 ［6］ 。用同一量具同一时间测身高3次，取其均值。每3个月随访1次，内容为测身高、盆腔B超、甲状腺功能及复查GnRH刺激试验，治疗结束时全面评估身高、骨龄、盆腔B超等。血LH、FSH用时间分辨的荧光免疫法测得。
每例患儿均用曲普瑞林（达必佳）3.75mg肌肉注射，每28d1次，第1组同时加用国产GH，按每天0.1U/kg计算，晚上临睡前皮下注射。第1组治疗时间平均17.00±4.67个月，第2组治疗时间平均13.20±3.16个月。
1.4 统计学方法 用配对资料及两样本均数的比较进行统计学处理。
2 结果
2组经治疗3个月后，乳房停止继续发育，质地变软，阴毛停止生长，白带消失，月经停止。子宫及卵巢发育停止进展。抑制了骨龄的快速发育，血LH及FSH对GnRH的刺激反应显著降低。第一组LH峰值从平均21.67±7.48mIu/ml降至1.94±1.36mIu/ml，t=5.6，P<0.01;FSH峰值从平均12.84±3.95mIu/ml降至2.16±1.04mIu/ml，t=5.34，P<0.01;第2组LH峰值从平均21.84±7.40mIu/ml降至4.45±2.10mIu/ml，t=6.146，P<0.01;FSH峰值从平均11.08±3.78mIu/ml降至3.14±0.99mIu/ml，t=5.03，P<0.01。治疗结束时:第1组的身高从治疗前平均139.92±4.25cm增至150.30±4.65cm，t=7.27，P<0.01;预测身高从治疗前平均148.88±2.22cm增至155.54±2.79cm，t=7.01，P<0.01。第2组的身高从治疗前平均135.32±6.43cm增至142.62±6.09cm，t=5.57，P<0.01;预测身高从治疗前平均149.86±7.10cm增至153.52±6.60cm，t=5.80，P<0.01。
2组在治疗结束时，骨龄发育无明显进展。第一组的骨龄从治疗前平均11.72±0.94岁至治疗结束时的平均12.50±l.58岁，t=2.36，P>0.05;第2组的骨龄从治疗前平均10.80±0.57岁至治疗结束时的平均11.70±1.20岁，t=2.50，P>0.05。
第1组在治疗前的TH为155.80±1.75cm，第2组在治疗前的TH为156.30±3.29cm，t=0.30，P>0.05;但在达到实际终身高（FH）时，第1组为158.70±2.16cm，第2组为154.40±3.16cm，t=2.80，P<0.05，第1组FH-TH平均2.90±1.38cm，第2组FH-TH平均-1.10±1.91cm，t=3.30，P<0.05。
第1组身高获得（FH-治疗前的PHA）平均9.82±3.44cm，第2组身高获得（FH-治疗前的PHA）平均5.74±2.51cm，t=2.59，P<0.05。
2组在治疗结束时，经B超检查，子宫和卵巢均没有进一步发育。第2组子宫容积从治疗前平均12.80±7.30cm 3 至治疗结束时的平均11.44±7.41cm 3 ，t=0.95，P>0.05;左侧卵巢容积从治疗前平均7.70±3.88cm3 至治疗结束时的平均6.73±1.99cm 3 ，t=0.48，P>0.05，右侧卵巢容积从治疗前平均5.86±2.68cm 3至治疗结束时的平均6.28±4.09cm 3 ，t=0.23，P>0.05。第2组子宫容积从治疗前平均14.28±2.67cm 3 至治疗结束时的平均12.05±2.20cm 3 ，t=1.44，P>0.05;左侧卵巢容积从治疗前平均5.93±1.4cm 3 6至治疗结束时的平均5.51±1.6lcm 3 ，t=0.49，P>0.05;右侧卵巢容积从治疗前平均6.10±2.36cm 3 至治疗结束时的平均6.13±2.25cm 3 ，t=0.08，P>0.05。2组CPP患儿在达FH时，均已有月经来潮，最早在停药4个月后，最迟在停药10个月后。2组在治疗随访中甲状腺功能、肝功能、电解质等均正常，也未发现有其他毒副作用。
3 讨论
由于ICPP可造成患儿社会心理、生理等方面的损害，另外由于快速的骨骺融合，影响达到成人时的最终身高，因此必须给于药物干预，目的是阻止第二性征的发育，抑制快速的骨骺融合，改善最终身高。GnRH-a因其能阻止第二性征的发育，减缓骨龄发育，而广泛应用于治疗ICPP患儿，以此达到改善最终成人身高的目的。但是GnRH-a治疗ICPP患儿时，可使GH脉冲性分泌的振幅降低 ［7，8］ 从而减缓了生长速率，使致达到最终实际成人身高的效果不理想 ［9，10］ 。因此有人建议联合应用GnRH-a及GH治疗ICPP患儿，这不但从理论上能够实行 ［11］ ，而且在实践上已取得了成功 ［2］ 。
本研究提示:第1组所获得的身高（FH-治疗前PAH）平均为9.82±3.44cm，略高于Pasqnino报道 ［2］ 的7.90±1.10cm，第2组FH-治疗前PAH平均为5.94±2.51cm，2组比较，差异具有显著性，t=2.59，P<0.05。通过对2组FH的比较，第1组FH平均为158.70±2.16cm，第2组FH平均为154.40±3.64cm，2组比较，差异也具有显著性，t=2.80，P<0.05。第1组的FH超过TH平均为2.90±1.38cm，而第2组的FH则低于TH，平均为（-1.10±1.91）cm，2组比较，差异同样也具有显著性，t=3.30，P<0.05。说明:无认从最终成人身高，获得的身高，还是FH与TH的比较，第1组的疗效均明显高于第2组。
笔者又观察2组治疗前后骨龄的变化。第1组治疗前的骨龄平均为11.72±0.92岁至治疗结束时的平均12.50±1.58岁，经统计学处理，差异无显著性，t=2.36，P>0.05;而第2组治疗前的骨龄平均为10.80±0.57岁至治疗结束时的平均11.70±1.20岁，经统计学处理，差异也无显著性，t=2.50，P>0.05。结果与其他报告相仿 ［11］ 。说明:GnRH-a联合GH治疗ICPP患儿，在短期内对骨龄的影响与单用GnRH-a治疗ICPP患儿相似。
本组资料显示:2组在达到最终实际成人身高 时，没有发现任何毒副作用。1例患儿在停药4个月后卵巢功能恢复，月经来潮，月经最晚在停药1年左右恢复。故笔者认为:无论GnRH-a联合GH还是单用GnRH-a治疗ICPP患儿，其第二性征的发育是可逆性的，一旦停药一段时间后即可恢复。
小结:GnRH-a联合GH治疗ICPP患儿，其最终实际成人身高要显著高于单用GnRH-a，故有助于ICPP患儿达到最终实际成人身高的目的。GnRH-a联合GH治疗ICPP患儿，对骨龄发育的影响与单用GnHm-a治疗ICPP患儿的骨龄发育相似。2种治疗方法对ICPP患儿第二性征发育的抑制是暂时性的，停药后可恢复，而且没有任何毒副作用。
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（收稿日期:2004-08-04）
作者单位:200040上海交通大学附属儿童医院内分泌组
上海儿童医学中心
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