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【摘要】 目的 交流临床诊断和治疗幼年附着点炎症相关性关节炎（ERA）的经验。 方法 按是否有中等～大量关节积液将患儿分成两组，根据临床表现、实验室及影像学资料总结其临床特点，并且分别用CTX+MTX+LEF+SASP和MTX+LEF+SASP治疗，分别于治疗后2周、4周、8周、12周、6个月、12个月评估临床症状及ESR、CRP的变化，记录各时段患儿主观和客观的体重、血常规、肝功能、肾功能以评估药物的不良反应。 结果 男性有非对称性下肢外周关节炎（82.7%）、肌腱附着点炎（72.4%）、一、二级亲属有脊柱关节病史（34.5%）、骶髂关节炎（20.7%）、HLA-B27阳性（100%）是ERA的临床特征;其中有中等～大量关节积液者起病急、来势猛，临床病情评分显著大于隐匿起病者，用CTX+MTX+LEF+SASP治疗8周后病情开始改善，12周后显著改善，改善的程度与用MTX+LEF+SASP治疗的非中等～大量关节积液患儿组相似，而不良反应均轻，对药物耐受性好，两组差异无显著性。 结论 认识ERA的临床特点，早期、积极联合使用细胞毒性免疫抑制药物治疗可获得良好的临床疗效。
关键词 幼年特发性关节炎 药物治疗 关节积液
Clinical characters and treatment of juvenile onset enthesitis-related arthritis
Xiong Gengren，Xiong Liang，Gao Jiesheng
Department of Pediatrics，The Second People's Hosptial of Anhua，Hunan413522
【Abstract】 Objective To discuss the experience of diagnosis and treatment of juvenile onset enthesitis-related arthritis（ERA）.Methods The children with juvenile onset enthesitis-related arthritis were divided2groups by the hydrops of their articular cavity.To summarize the clinical characters by clinic，laboratory，and imageology.Then to treat the group of more hydrops of their articular cavity with CTX+MTX+LEF+SASP，and to treat the another group with MTX+LEF+SASP.The changes of clinical characters and the levels of ESR，CRP were observed and the weight，biochemical indicator of serum and hepatic function of these children were reported at the week of the2nd，4th，8th，12th and the month of6th，12th to appraise the untoward reaction.Results The clinical characters about ERA included boys（100%），dissymmetry lower limb periphery arthritis（82.7%），the acantho-tendon（72.4%），the patient history of joint of vertebral column with the first and the second degree relatives（34.5%），sacroilitis（20.7%）and the positive of HLA-B27（100%）.The patient of middle to high hydrops of their articular cavity was more urgent，severe and the higher score of clinical characters.The symptom had been improved by treatment with CTX+MTX+LEF+SASP after8weeks.And it was improved obviously after12weeks.The degree of improvement was similar to the patient of group by treatment with MTX+LEF+SASP.It had less untoward reaction and better drug tolerance.Conclusion We could get good clinical therapeutic effect through recognizing the clinical character of ERA and using cytotoxic immunodepressant.
Key words juvenile onset enthesitis-related arthritis drug treatment hydrops of articular cavity
2001年8月，国际风湿病学联盟儿科常务专家组（Classification Taskforce of Pediatric Standing Commit-tee of International league of Associations for Rheumatolo-gy）将16岁以下儿童不明原因关节肿胀、持续6周以上者称为幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA），并且根据其临床特点分为7类 ［1］ 。本文就笔者近年来收治的29例与附着点炎症相关的幼年特发性关节炎（enthesitis-related arthritis，ERA）的临床特点和治疗对策研究报告如下。
1 临床资料
1.1 病例选择 根据病史、临床表现及实验室、影像学资料按照JIA的分类诊断标准诊断为ERA者纳入研究对象，共29例。
1.2 治疗对策 患儿确诊后即给予甲氨蝶呤注射液（methotrexate，MTX）0.3mg/（kg·10d），静滴;来氟咪特片（leflunomid，LEF）0.2～0.4mg/（kg·d），口服;柳氮磺吡啶片20mg/（kg·d），口服;3种药物联合治疗，若某一个或几个关节内有中等～大量积液者，除关节穿刺抽吸外，再加环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）15～20mg/（kg·月）静滴冲击治疗，待关节积液消退后，剂量改为10～15mg/kg，每2～3个月冲击治疗1次，直到病情稳定6个月后停用。若关节疼痛明显者口服扶他林（votalin）3～5mg/（kg·d）;营养状况不佳者每周静滴1次静脉脂肪乳250ml和复方氨基酸注射液250ml。
1.3 检查方法 骶髂关节炎的结果判定通过X线骶髂关节正位片或骶髂关节CT片。HLA-B27的检测采用微量淋巴细胞毒方法，抗结核菌纯蛋白IgG、IgM抗体（PPD-IgG、IgM）检测采用酶联免疫吸附试验（ELISA）。
1.4 疗效观察 对ERA的疗效判定尚无统一的标准，将关节压痛数、关节肿胀数、关节肿指数、整体关节功能、家长评分、医师评分、血沉（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、关节X线或CT检查作为判定疗效的指标（参照1995年美国风湿病协会标准 ［2］ ）。于治疗前及治疗后2周、4周、8周、12周、6个月、12个月各记录1次，以资比较。
1.5 不良反应 于治疗后2周、4周、8周、12周、6个月、12个月分别记录患儿的食欲、体重、大小便及其它主观或客观的异样情况，并且采血做血常规、肝功能、肾功能、ESR、CRP检查。
1.6 统计学方法 数据以ˉx±s表示，率的比较采用χ 2 检验，组间均数的比较采用方差分析。
2 结果
2.1 一般情况 29例ERA均为男性。发病年龄6～16岁，中位数为（13±3）岁，8岁前发病3例，占10.3%;8～10岁4例，占13.8%;11～13岁15例，占51.7%;14～16岁7例，占24.1%。病程1～36个月，中位数为（12±18）个月。
2.2 前驱症状 11例在关节炎、关节痛之前有发热，3例有腹泻，1例有尿道炎。
2.3 首发症状 24例（82.7%）患者首发症状是外周关节炎，5例（17.2%）为足跟疼痛。16例急性起病，1个月内出现中等～大量关节积液，13例隐匿起病。
2.4 关节受累情况 病程中全部病例均出现了外周关节炎，其中膝关节受累26例（89.6%），髋关节19例（65.5%），踝关节15例（51.7%），3例（10.3%）出现单个或多个手指关节炎，8例（27.6%）出现足趾关节、跗跖关节受累;病程中第1个月内单关节受累的16例（55.2%）表现为发热、髋或膝关节疼痛、肿胀、积液、活动障碍，被误诊为化脓性关节炎者10例（34.5%），被误诊为结核关节炎者6例（20.7%）;整个病程中15例（51.7%）受累关节数≤4个，27例（93.1%）受累关节数≤10个，另2例（6.8%）受累关节分别为13个和15个，平均受累关节数为（3.9±2.8）个。有腰、背痛者7例（24.1%），下肢4字试验（提示有骶髂关节炎）阳性者16例（55.2%）。
2.5 关节外表现 16例（55.2%）有发热，21例（72.4%）有肌腱附着点炎的表现，5例（17.2%）腊肠趾，1例（3.4%）结膜炎，2例（6.8%）口腔溃疡。
2.6 家族史 10例（34.5%）患儿的一、二级亲属中1～2位亲属有脊柱关节病，并且其HLA-B27阳性。
2.7 实验室检查 患儿就诊时均进行了血常规、肝、肾功能、ESR、CRP、RF、HLA-B27、PPD-IgG、IgM检查，结果见表1。
表1 ERA的一般实验室检查结果 项目 中等～大量关节积液患儿（略）
注:两组各相同项目比较， * P<0.05
16例患者做了关节积液的常规、生化和细菌培养检查，结果见表2。
表2 关节积液的常规、生化、细菌培养检查结果（略）
2.8 影像学表现 20例患儿做过双侧骶髂关节CT检查，单侧或双侧有骶髂关节炎患者6例（20.7%），可疑病变者9例（31.0%）。26例膝关节X线片显示9例有关节周围软组织肿胀，5例骨质疏松，2例关节间隙变窄。19例髋关节X线片显示7例有关节周围软组织肿胀、无骨质病变，1例有关节间隙变窄。15例踝关节X线片有13例显示有关节周围软组织肿胀，6例骨质疏松。
2.9 疗效评估 29例患儿中有9例失访，20例有较完整的各时段疗效评估观察项目的资料，结果见表3。
表3 ERA患儿治疗后各项观察指标的变化 （略）
注:（1）组间各项相应观察指标变化比较: ① P<0.05， ② P<0.01;（2）组内同一观察指标治疗前后变化比较: ③ P<0.05， ④ P<0.01
20例患者12个月按治疗前的检查部位和检查方法再做影像学检查，仅有2例仍可见关节周围软组织肿胀，6例骨质疏松者中4例有改善，其余的患者没有骨质破坏和关节间隙变窄改变。
2.10 不良反应 本组患儿对治疗药物的耐受性好，不良反应轻，中等～大量关节积液组患儿轻度恶心、呕吐者5例，脱发者3例，皮疹者2例;非中等～大量积液组患儿轻度恶心、呕吐者3例，脱发者2例，皮疹者2例，经统计学分析，两者的差异无显著性。对血常规、肝功能、肾功能没有观察到有意义的改变。
3 讨论
ERA是一组类似于成人脊柱关节病（spondy-loarthropathies，SPA）的疾病，包括幼年强直性脊柱炎、幼年未分化型脊柱关节病，幼年肠病性关节炎、幼年反应性关节炎，幼年瑞特综合征 ［1］ 。本病有2种起病方法:一种是以小关节或单关节急性炎症起病，常伴发热，关节肿痛、积液，常被误诊为化脓性关节炎或结核性关节炎;另一种隐匿起病，直到累及骶髂关节才被诊断 ［3］ 。2000年6月，笔者曾收治了1例13岁，因发热、左髋关节、右膝关节严重肿痛，活动重度受限1个月余，用多种抗生素治疗2周不见效果，会诊疑结核性关节炎，改用四联抗结核治疗2周病情反而加重;这时，笔者想到该患儿可能是脊柱关节病，用环磷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、氯喹治疗，2周以后症状有缓解趋势，4周以后病情明显好转，患儿对药物耐受性良好，1年以后病情缓解，恢复上学。本病例成功治疗后给予笔者极大的启发，特别注意对这类疾病的诊断和鉴别诊断，以下几点值得注意:（1）注意询问一级和二级亲属中有无患脊柱关节病者，本组病例中34.5%者有这种病的家族史;（2）注意询问有无足跟痛、足趾、跗跖、指关节、膝关节突出部位等处的肌腱附着点痛和压痛，本组患儿中72.4%者有此体征;（3）受累关节不对称，主要累及下肢关节是本病的特点之一，本组病例89.7%累及下肢关节，且不对称;（4）关节积液常规检查时一定要立即送检，做白细胞计数和分类计数，离心涂片后做革兰染色直接找细菌是非常重要的。否则，放置时间过长，白细胞自发凝集或变性，易误判为脓球;另一方面关节积液用0.1%亚甲蓝白细胞稀释液做适当的稀释后再做计数更好，这不仅有助于保持关节积液的均匀性，而且也能更好地将白细胞与其它细胞或颗粒进行鉴别。HLA-B27检查，阳性者对本病的诊断具有重要的辅助意义，一般，一群的阳性检查率为4%～8%，而本组病例为100%;（6）骶髂关节CT检查有助于早期发现骶髂关节炎。以上特点和张江林等 ［4］ 总结的临床特征相似。不过，张江林没有强调关节积液的检查;笔者认为关节积液按上述要求检查对区分化脓性关节炎、结核性关节炎是十分重要的。ERA随着病程进展约有55.8%者发展为肯定的强直性脊柱炎 ［4］ ，如何早期控制和治疗ERA，目前尚无统一标准，亦少有文献报道，笔者根据相关文献 ［5，6］ 对起病急，来势猛，评估疾病严重程度的体征积分明显重于隐匿起病组的有中等～大量关节积液患儿，予以CTX+MTX+LEF+SASP联合治疗（CTX和MTX不要同时使用，相隔1周以上），在笔者使用的剂量范围内患儿耐受性良好，比不使用CTX者起效较快;当关节积液消退以后，将CTX减量并且改为每2～3个月使用1次，直到病情稳定6个月后停用，以防止炎症反跳。本组病例的治疗结果显示，治疗8周后病情开始明显改善;治疗12周后症状显著改善。对于那些起病隐匿者，笔者不用CTX治疗，因为笔者的治疗经验显示，病情越重者，对细胞毒性药物耐受性越好，相反，病情相对轻者，对CTX的耐受性差，不良反应增多，MTX+LEF+SASP联合治疗就能有效的使疾病缓解。
多种细胞毒性免疫抑制药物联合使用，是否会有严重的不良反应发生呢，这受到人们的普遍关注。本组患儿在使用笔者推荐的剂量治疗1年期间，没有观察到严重不良反应的发生。笔者的体会是病情越重越能耐受，并且需要多种药物小剂量联合治疗才能有效控制病情。
患儿的长期疗效随访正在进行中，初步结果显示，多数患儿预后好，详细情况另文报道。
参考文献
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（编辑毅 文）
作者单位:413522湖南省安化县第二人民医院儿科
410011湖南长沙中南大学湘雅二医院风湿科