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【摘要】 sFas、IL-6和TNF-α在心肌炎中起着重要作用。本文阐述了sFas、IL-6和TNF-α的生物学特性，与病毒性心肌炎的相关性，特别探讨了它们在病毒性心肌炎预后评估中的作用。
【关键词】 sFas；IL-6；TNF-α；病毒性心肌炎；预后
病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）是由于病毒在心肌细胞内复制引起心肌细胞溶解，并引发一系列心肌组织自身的免疫反应，其结果包括病毒对心肌的直接损害和继发的自身免疫反应对心肌的持续损伤。其中免疫因素的致病作用日益受到重视，而细胞介导的免疫损伤在VMC发病中占有主导地位。近年来，随着VMC在儿童中的发病率逐年上升，人们对VMC的预后判断也愈加关注。本文就sFas、IL-6和TNF-α的生物特性及在病毒性心肌炎预后判断中的意义综述如下。
1 Fas、IL-6和TNF-α的生物特性
1.1 Fas的生物学特性 Fas是一跨膜糖蛋白，分子量为35kDa，是细胞膜上一种特异性受体。Fas蛋白属肿瘤坏死因子（TNF）受体家族。
Fas又称为死亡受体，T细胞（尤其是激活的T细胞）表面可高表达Fas抗原［1］，通过与FasL的结合，可以诱导Fas阳性细胞发生凋亡。这一作用可有效控制激活T细胞总量，从而构成机体负免疫调节的重要机制之一，即AICD。在VMC患儿血清sFas浓度较健康儿童明显增高，表明sFas与疾病过程有关。sFas可能通过对Fas/FasL结合造成封闭，从而阻抑激活的T淋巴细胞凋亡［2］。sFas抑制凋亡可以破坏病毒的清除，并且延长其复制，从而造成更严重的后果［3］。
sFasL主要是在金属蛋白酶作用下由细胞膜上的FasL分解而进入血液循环中，是一种溶解在血液中的蛋白质分子，由于能溶解在血液中，为区别与细胞膜型FasL的不同，故命名为可溶性FasL（sFasL）。经免疫学实验分析，sFasL主要有两种形式：一种来自于中性粒细胞的分子量为30kDa的蛋白质分子；另一个分子量为26kDa,来自于淋巴细胞。它们的生物学特性基本一致，但在不同疾病中，主导作用可能会各异。sFasL介导的细胞凋亡与FasL相同，即都是与细胞膜上Fas相结合并通过Fas/FasL途径，但sFasL是通过自分泌和旁分泌方式启动对自身及邻近细胞的凋亡过程，所以它可不通过细胞间直接接触来传递信号，这是其生物学作用的一大特点。sFasL的致炎性主要表现在局部炎症反应中的高浓度，促使sFasL的致炎作用的因素包括：有效的致炎性细胞因子（例如TNF-α、IL-8等）；有效的抗原递呈作用，无免疫抑制分子存在；有共同的刺激信号等。而相反的因素可抑制sFas的致炎作用。
1.2 IL-6的生物学特性 细胞因子IL-6广泛表达于活化B细胞、静止T细胞、NK细胞、骨髓瘤细胞、肝细胞、髓样白血病细胞等表面。IL-6R由配体结合链（60kDa）和信号传递链（gp130）组成，后者无配体结合能力，但参与组成IL-6高亲和力结合位点，并且也是LIFR、OSMR、CNTFR的共用信号传导链。与其他sCKR不同，sIL-6R能与IL-6形成复合物，进一步结合gp130，发挥IL-6的生物学作用。故sIL-6并非膜受体拮抗剂，而是膜受体的激动剂。
在病毒性心肌炎的发病过程中，IL-6作为一种多效性因子，是参与免疫调节和炎症反应的重要细胞因子之一，是宿主对感染和组织损伤所引起反应的主要介质。病毒、细菌感染均能诱导体内IL-6表达增加［4］，动物实验和流行病学调查均表明，在病毒感染的急性期，特别是病毒学症期，由于病毒成分的刺激和诱导，造成以单核巨噬细胞为主的免疫活性细胞产生大量IL-6，并释放到血循环中，致血清中的IL-6含量呈明显升高，作为机体的保护机制，血清中IL-6水平升高对机体感染病毒的清除起重要作用。IL-6的炎症防御性作用表现在以下几个方面：（1）促进B细胞分化成为浆细胞，分泌免疫球蛋白；（2）诱导淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞激活，增殖并分化成为抗原特异性效应细胞，T细胞和NK细胞通过清除病毒感染的细胞，破坏病毒复制的场所，使病毒感染终止，预防或减轻病毒导致机体的损害；（3）IL-6能抑制TNF-α、IL-1、TNF受体的作用；（4）IL-6能使INF-γ增加，INF-γ的主要功能是激活非特异性效应细胞，介导细胞免疫的效应过程；（5）IL-6 能诱导IL-2 、IL-2R的表达增加，激活淋巴细胞，此外，IL-6、IL-2、INF-γ等有协同促进B细胞增殖作用。
国外曾报道，在病毒感染C3H/HeJ鼠的同时给予外源性的IL-6，可明显提高鼠的生存率，并且降低心脏中病毒的滴度，减少心肌的坏死以及淋巴细胞的浸润:IL-6并不直接抑制病毒的增殖，IL-6在体外、体内有抑制IL-1β和TNF-α产生的作用，而IL-1β和TNF-α能使抗CVB3心肌炎的小鼠产生严重的心肌炎。因此，IL-6使小鼠生存率提高的原因很大程度上是由于抑制IL-1β和TNF-α的表达所致。
1.3 TNF-α的生物学特性 TNF-α细胞来源极为广泛，包括各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、表皮细胞、角质细胞、平滑肌细胞、星形细胞、成骨细胞等。心脏含有的巨噬细胞，是炎症细胞因子TNF-α的丰富来源。心脏的心肌本身也能产生TNF-α。人TNF-α基因编码前体蛋白，其信号肽将前体蛋白固定在细胞膜上，成为具有活性的跨膜TNF，分子量为26kDa。经酶切去除信号肽生成分泌型TNF-α，分子量为17kDa。
TNF-α具有广泛的生物学活性，如参与炎性反应和免疫应答、抗肿瘤、参与内毒素性休克等病理过程，引起恶病质等。其生物活性是通过与之相适应的细胞膜的受体介导的，TNF-α受体分两型，即TNFR1和TNFR2，分子量分别为55kD和75kD。已证明心脏既是TNF-α的合成场所又是其作用的靶器官。TNF-α通过激活淋巴细胞、NK细胞或通过产生其他因子来提高抗病毒免疫反应，也可抑制病毒复制和特异性杀伤病毒感染的细胞。其与多种心脏病变的发病机制有密切的关系：（1）TNF-α可在体内外直接损伤心肌细胞；（2）TNF-α可在体内介导心肌损伤；（3）TNF-α可改变对慢性心肌炎的易感性。
Zhangs等［5］曾经检测VMC大鼠血清TNF-α，结果显示，血清TNF-α及其mRNA在VMC中明显升高。而Guck等［6］检测了CVB3感染的小鼠VMC TNF-αmRNA的表达，结果发现在接种病毒后1、4、7天具有TNF-αmRNA的表达，表达可持续到接种病毒后98天。Wada 等［7］指出TNF-α在VMC心脏中的表达加重了心肌的炎症，TNF-α在VMC的发病机制中起了重要作用。
2 sFas、IL-6和TNF-α与VMC预后的关系
2.1 sFas与VMC预后的关系 细胞介导的细胞毒效应（CMC）在病毒性心肌炎（VMC）的发病中具有重要的作用，而CMC损伤靶细胞主要通过穿孔素和Fas/FasL两条途径。sFas可通过对Fas/FasL结合造成封闭，从而阻抑激活的T淋巴细胞凋亡并延长其复制，从而加重心肌损害，诱导疾病发生和发展，引起严重的后果。另一方面，sFas可以抑制心肌细胞凋亡，减轻心肌损害，使疾病稳定。研究显示，在VMC患儿血清sFas浓度较健康儿童明显增高，推测其在VMC中sFas抑制激活的T淋巴细胞凋亡的作用占有主导地位。而且，sFas表达水平与T细胞激活有关［8］。
Fuse K等［9］对21例急性心肌炎的患儿进行了研究，根据患儿的预后分为生存组（n=13）和死亡组（n=8），结果显示，这两组患儿的血清sFas及sFasL水平均比健康儿明显升高，且死亡组患儿血清sFas及sFasL水平比生存组的水平也是明显升高的。此研究表明，检测患者血清sFas和sFasL水平对评估急性心肌炎患者的预后有重要的意义。Seko Y等［10］的研究也表明，Fas/FasL途径在病毒性心肌炎的作用机制中起重要作用，可以有助于病毒性心肌炎预后的判断。
2.2 IL-6与VMC预后的关系 在通常情况下，正常人血清中含有的微量IL-6，认为是内皮细胞持续分泌的结果。在炎症、感染和患有某些肿瘤等情况下，血清中IL-6的含量会有不同程度上升。动物实验和流行病学调查均表明在病毒感染的急性期，特别是病毒血症期，由于病毒成分的刺激和诱导，造成单核巨噬细胞为主的免疫活性细胞产生大量IL-6，并释放到血循环中，致血清中IL-6含量显著升高。
作为机体的保护机制，血清中IL-6的水平升高对机体对感染病毒的清除起保护作用。而Kanda T等报道［11］，在心血管疾病中，血IL-6水平与左室功能不全有密切相关性，并且可以预测患者的预后；在VMC中，持续高表达IL-6可以破坏细胞因子网络和机体对病毒的清除，从而引起对心肌细胞的损害。所以，检测IL-6水平可以判断VMC患者的预后。
2.3 TNF-α与VMC预后的关系 TNF既参与机体的免疫防御功能，又是机体炎症、致病的中间介质。对多种细胞的生长分化和功能具有抑制或刺激的多种效应，并可诱导其他炎性细胞因子的表达。
VMC中TNF-α表达增加的原因目前还不清楚，推测为：（1）与病毒感染有直接关系；（2）VMC的单核细胞、淋巴细胞等炎性细胞可合成TNF-α；另外可能与巨噬细胞被激活也有关；（3）BALB/C小鼠接种CVB3后自然杀伤细胞（NK细胞）活性升高，而NK细胞也能合成TNF-α。
Paleev NR等报道［12］，严重的VMC患者血清TNF-α升高明显，而在预后良好的VMC患者，血清TNF-α较正常人升高，但升高不如严重VMC患者明显。
综上所述，sFas、IL-6和TNF-α和病毒性心肌炎关系密切，检测sFas、IL-6和TNF-α的水平对评估VMC的预后有重要意义。
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10 Seko Y, Kayagaki N, Seino K, et al. Role of Fas/FasL pathway in the activation of infiltrating cells in murine acute myocarditis caused by Coxsackievirus B3. Journal of the American College of Cardiology，2002,39(8):1399-1403.
11 Kanda T, Takahashi T. Interleukin-6 and cardiovascular diseases. Japanese Heart Journal，2004,45(2):183-193.
12 Paleev NR，Paleev FN，Suchkov SV，et al. Cytokines as a diagnostic and therapeutic tool in patients with myocarditis. Vestn Ross Akad Med Nauk，2005，5:8-13.
作者单位：1 250013 山东济南，山东大学医学院
2 250013 山东济南，济南市中心医院
(编辑：宋 青)