点击显示 收起
【关键词】 新生儿；上消化道出血；病因；治疗
新生儿上消化道出血是新生儿危重疾病的常见并发症，有报道合并本症患儿的病死率高达50.7%［1］。因此探讨围生期新生儿消化道出血发生的相对危险因素，在积极治疗原发病的基础上，及时有效地控制上消化道出血，对于改善危重患儿的预后有重要的意义。本文主要综述新生儿上消化道出血的病因及治疗。
1 上消化道出血因素
新生儿上消化道出血绝大多数为早期新生儿，出生后最初2周易出现消化道出血，估计与新生儿出生后数天的高胃酸有关，新生儿出生后高胃酸持续到出生后第 10 天，尤以前2~4天为甚。新生儿上消化道出血除与其本身的高胃酸有关外与下述因素也密切相关。
1.1 窒息、应激与上消化道出血 研究显示，应激性溃疡是新生儿围生期消化道出血的主要病因，而窒息在引起应激性溃疡的病因中占绝对优势；窒息尤其是重度窒息是围生期新生儿消化道出血的重要危险因素。其发生机制如下：包括窒息在内的各种因素所致应激状态下，由于潜水反射，全身血流重新分布，胃肠道血管收缩，初期局部血流量减少50%，若致应激的病因不能及时解除，8 h后胃肠道血流量减至应激状态前的20%，使胃肠道处于低灌注状态。胃肠黏膜是全身代谢最活跃的组织之一，一旦发生低灌注，胃肠黏膜很容易发生缺氧缺血性损伤，出现功能障碍，组织充血水肿甚至坏死。严重者胃肠壁平滑肌细胞代谢障碍，组织损伤［2］。初生儿第一天的胃酸度很高，在24 h达到最高峰（pH 3.0~4.0），以后胃酸分泌亢进，可持续到生后第10天，尤以2~4天为甚，黏膜缺氧性损伤可使黏膜的通透性增加，氢离子反向弥散又进一步损伤黏膜细胞，窒息复苏后因再灌注过程中产生大量的氧自由基，从而造成消化道黏膜的进一步损伤［3］。在纤维内窥镜下可见胃肠黏膜病变：早期充血水肿，中期出血糜烂，后期急性溃疡形成［4］。另外，窒息时一方面肝脏作为非生命重要器官血流供应减少，肝细胞因缺氧与局部酸中毒而损伤；另一方面应激时高代谢状态易致内环境紊乱，肝脏作为解毒器官负荷加重。两者作用结果发生肝功能障碍，导致凝血因子的合成减少。再者，对窒息患儿尤其是重度窒息者临床上多预防性应用抗生素，影响了肠道正常菌群的建立，致内源性维生素K合成不足，使部分凝血因子不能活化从而导致新生儿出血症的发生或加重其程度，消化道出血是经典型新生儿出血症最常见的临床表现［5］。故窒息是围生期新生儿消化道出血的重要危险因素。加强产前监护，进一步提高产科技术，减少新生儿窒息发生率并进一步推广新生儿窒息新法复苏技术对降低围生期新生儿消化道出血的发生率显得尤其重要。在HIE、颅内出血、严重感染等应激状态下，儿茶酚胺升高，引起胃壁血管收缩，胃黏膜缺血缺氧和胃黏液分泌减少；胃泌素分泌水平升高，胃蛋白酶分泌增加；同时组织胺和乙酸胆碱刺激黏膜壁细胞上的 H2 受体，使 H+分泌增加，在胃黏膜屏障受损的基础上，H＋反流加重胃黏膜损伤，诱发胃黏膜糜烂，致消化道出血。
1.2 开奶过早与上消化道出血 开奶过早使消化道出血发生率增高，其原因可能为：窒息儿过早哺乳必然加重胃肠道负担，导致胃肠功能紊乱，且乳汁渗透压较高，可加重损伤已经缺氧的胃肠道黏膜，而引起消化道出血，不适当喂养是诱发原因之一。建议轻度窒息儿24 h后开奶，重度窒息儿48~72 h后开奶，且早期以稀释奶喂养比较适宜，可减少消化道出血的发生率［5］。
1.3 早产儿、低出生体重儿与上消化道出血 早产儿、低出生体重儿肠壁肌层发育差，黏膜下层组织脆弱，弹力纤维不发达，屏障功能不完善，且肾脏发育不全，易出现酸中毒，加上肝脏功能不成熟，凝血功能低下，维生素 K合成不足，极易造成上消化道出血［6］。
1.4 肾上腺皮质激素与上消化道出血 缺氧缺血性脑病患儿应用肾上腺皮质激素减轻脑水肿量过大过久等，引发或加重胃肠道损害致上消化道出血。
1.5 产道分娩儿及剖宫产儿与上消化道出血 有报道经产道分娩儿较剖宫产儿的儿茶酚胺释放量明显增多，进而使胃动素、抑胃肽、胰高血糖素等胃肠激素升高，其原因与前者应激反应有关［7］，但钟修涛等观察到新生儿娩出的不同方式对消化道出血发生并没有明显影响［8］。
总之，重度窒息、早产儿、低出生体重儿、合并HIE和（或）颅内出血、重症感染及开奶过早是新生儿发生消化道出血的高危因素。
2 治疗
新生儿上消化道出血病情常急而重，如不及时治疗，可使出血加重导致贫血，严重者甚至死亡，因此需积极有效的治疗方法。现将近几年国内有关治疗新生儿上消化道出血方法综述如下。
2.1 应用H2受体拮抗剂
2.1.1 西咪替丁 国内新生儿上消化道出血多沿用西咪替丁，临床上用3~5 mg/kg加入10%葡萄糖10~15 ml中静点，6~8 h 1次，出血停止后继续用2~3天，已在新生儿开始应用，40%于24 h内止血，52.4% 3天内止血［9］。但西咪替丁可抑制肝细胞内细胞色素P450氧化酶系统，增加依赖这些酶代谢的药物血清水平和潜在毒性。
2.1.2 雷尼替丁 雷尼替丁抑制胃酸分泌的强度为西咪替丁5~12倍，且能抑制胃蛋白酶的分泌，不影响胃泌素的分泌。雷尼替丁与细胞色素P 450结合程度不及西咪替丁的1/10，作用较西咪替丁小。剂量：2~3mg/（kg·d），3天为一疗程。李雪梅［10］报道，静脉滴注雷尼替丁治疗本病24 h止血率为87.5%，48 h止血率为100%。
2.1.3 法莫替丁 法莫替丁抑制胃酸分泌作用比西咪替丁强32倍，比雷尼替丁强5~10倍，半衰期和作用时间较前二者长；对肝细胞色素P450氧化酶系统无影响，对依赖这些酶系统代谢的药物血清水平无影响。临床证实：法莫替丁治疗成人消化道溃疡疗效明显优于西咪替丁及雷尼替丁。近年来有报道使用法莫替丁治疗新生儿上消化道出血取得了满意疗效。彭倩等［11］采用胃管注入法莫替丁治疗新生儿急性胃黏膜损伤所致出血，剂量0.4 mg/kg，每12 h 1次，至出血停止，改为每日1次，再用2天停药，24 h止血率为95%，48 h止血率为100%，未见不良反应。
2.2 质子泵抑制剂 洛赛克：新生儿上消化道出血是胃酸分泌过多，而洛赛克可以抑制H+-K+-ATP酶，从而有效地抑制基础胃酸及因刺激而分泌的胃酸，阻断了胃酸对溃疡面的侵蚀，并发挥体液与血小板诱导的止血作用，有助于血小板聚集，血凝块形成。同时洛赛克可提高胃电位差，增加胃黏膜抵抗力，改善胃黏膜循环，维持上皮细胞能量代谢，加速胃黏膜再生和修复，促进溃疡愈合。剂量：0.5~1 mg/（kg·d）。冯云云［12］洛赛克胃灌注治疗本病48 h止血率为85%，有效率为95%。
2.3 止血药物的应用
2.3.1 云南白药 云南白药内服具有止血，活血化瘀作用，其主要成分为三七。已广泛用于成人胃十二指肠溃疡出血性疾病等，而且价格比较便宜。现代医学研究证实，云南白药能改善凝血功能，其凝血作用机制是通过使血小板膜渗透性增加，引起血小板成分，包括腺苷酸和钙的释放而产生的，与凝血酶诱发的血小板反应相似，同时云南白药可显著促进机体碱性成纤维细胞生长因子（BEGF）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达，从而使新生血管增快，有利于伤口愈合［13］。庄德义等［14］报道，云南白药治疗本病24 h止血率为40%，72 h止血有效率为90%。云南白药用法：胃管注入云南白药0.25，每日3次［9］。
2.3.2 白及粉 现代药理研究认为［15］：白及可使血细胞凝集，形成人工血栓直接作用于出血部位，促进血液凝固，填塞出血点而止血，其特点是止血迅速，无明显不良反应；白及尚有改善胃肠黏膜微循环的作用。且经济实用，药源广泛，无明显不良反应。赵利君等［16］采用白及粉治疗本病，3 g/次，胃管注入，每4~6 h 1次，48 h止血率为88.3%。
2.3.3 凝血酶 凝血酶是局部止血药，其作用机制：凝血酶与出血病灶接触后形成条索状凝固膜，收敛创面，促进平滑肌收缩，降低毛细血管通透性，减轻局部水肿，起到止血作用。同时作用于出血部位的纤维蛋白原，使其转变为纤维蛋白，促使血液凝固，堵塞出血而止血。凝血酶是目前临床推荐使用的局部止血药，疗效确切，无不良反应，临床上先用2.5%碳酸氢钠冷生理盐水洗胃后，新鲜配制凝血酶100~200 u+冷生理盐水5 ml由胃管注入胃内保留，每2~4 h 1次，至出血停止。李学士［17］报道，凝血酶治疗本病48 h止血率为91.2%；申绍夫［18］报道，24 h内止血率为54.5%，72 h内止血率为90.9%。
2.3.4 立止血 立止血的药理特性，只促进出血部位的血小板聚集作用，在正常血管内无促进血小板聚集作用。作用机制：立止血是从巴西蛇的毒液制备得到的经过分离和提纯的血凝酶，它具有类凝血酶和类凝血激酶样作用，前者能促进出血部位的血小板聚集，释放出包括血小板因子3（PF3）在内的一系列凝血因子，特别是能促进纤维蛋白降解生成纤维蛋白1单体，进而交联合成难溶性纤维蛋白，促进出血部位的血栓形成和止血；另外，PF3又可在出血部位激活后者的作用，加速凝血酶的生成，促进凝血过程［19，20］。临床上新生儿消化道出血通常应用立止血胃管注入直接作用于出血部位，结合静脉注射，局部治疗及全身治疗联合止血，取得满意疗效。张亚明等［21］报道，立止血治疗本病48 h止血率为87.5%，72 h止血率为97%。
2.4 胃肠黏膜保护剂 思密达为天然的双硅盐酸铝和镁构成的层文状结构，非均匀性电荷分布，是一种高效的消化道黏膜保护剂，能选择性地与黏液糖蛋白结合覆盖于胃黏膜表面，防止胃酸和胃蛋白酶的侵蚀，它还通过激活凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅺ对消化道局部止血作用，故思密达胃内注入目前已作为治疗新生儿急性胃黏膜出血的常用方法之一。在应激状态下，各种因素造成胃黏膜糜烂、渗血、出血，胃黏膜保护剂应用能减轻胃黏膜进一步损伤。故思密达胃内注入目前已作为治疗新生儿急性胃黏膜出血的常用方法之一。张兰［22］报道，用思密达治疗新生儿上消化道出血总有效率为96%。周伟［23］报道总有效率为88%，未见明显不良反应。
2.5 应用血管收缩药 去甲肾上腺素兴奋α受体，使胃黏膜出血部位血管收缩，产生局部止血作用，去甲肾上腺素经消化道几乎不被吸收，在胃肠被破坏，故其副作用小。去甲肾上腺素用于上消化道出血时，常用冷冻生理盐水10 ml加入去甲肾上腺素1 mg，每4~6 h 1次，可连用3天。
2.6 输血治疗 新生儿上消化道出血量大时可休克而危及生命，应及时输血，纠正贫血，提供凝血因子，加强止血。
2.7 禁食、静脉营养 新生儿上消化道出血时，为减轻胃肠负荷及避免加重胃肠出血，应暂时禁食，同时静脉营养，可静脉用：小儿氨基酸，开始剂量为1.0 g/（kg·d），以后增加1.0 g/（kg·d），但不超过3.0 g/（kg·d）；脂肪乳，剂量同氨基酸。
总之，因新生儿上消化道出血患儿如不能得到及时有效的治疗可最终导致多系统器官功能衰竭，必须引起足够重视。
【参考文献】
1 祝益民，赵祥文.危重症患儿合并上消化道出血71例.中华儿科杂志，1996，34（2）：138.
2 王茂贵.小儿胃肠道特点、黏膜屏障与胃肠道功能障碍.中国实用儿科杂志，2001，16（1）：31.
3 金惠铭.病理生理学，第5版.北京：人民卫生出版社，2000，60.
4 林希平，覃革荣，赵景松.新生儿急性应激胃黏膜病变21例报告.新生儿科杂志，1998，13（2）：58.
5 王岳年，徐凤玲，薛梅.76例围生期新生儿消化道出血病因分析.现代医药卫生，2003，19（10）：1255-1256.
6 梁辉，高大汉.46例新生儿上消化道出血的相关因素分析.中国医药指南，2008，6（13）：126-127.
7 孙梅，韩玉昆.新生儿窒息对消化系统的影响.国外医学：儿科学分册，1995，22（1）：27-30.
8 钟修涛，黄庭标.新生儿窒息合并上消化道出血危险因素分析.实用医学杂志，2006，22（21）：2503-2505.
9 金汉珍，黄德珉，官希吉.实用新生儿学，第3版.北京：人民卫生出版社，2006，248.
10 李雪梅，杜作鹏，刘淑萍.雷尼替丁、云南白药联合治疗新生儿上消化道出血16例疗效观察.中华实用中西医杂志，2003，3（5）：600.
11 彭倩，张玉琼，黎小秀，等.法莫替丁治疗新生儿急性胃黏膜损伤的疗效及安全性观察.小儿急救医学，2004，11（1）：52-53.
12 冯云云，王新华，郭鹏.洛赛克胃灌注治疗危重症新生儿上消化道出血疗效观察.山东医药，2004，44（34）：51.
13 庞永诚，何红，刘明，等.云南白药治疗上消化道出血的临床观察.中华当代医学，2003，19（1）：71.
14 庄德义，陈冬梅，林文雄.云南白药鼻饲治疗新生儿急性胃黏膜出血20例疗效观察.小儿急救医学，2000，7（1）：34.
15 王道隐，任娟清，马鸿宾，等.实用药物.济南：山东科学技术出版社，1990，667.
16 赵利君，谢方利.白及粉治疗新生儿上消化道出血疗效观察.河北中医，2004，22（4）：259.
17 李学士.凝血酶治疗新生儿上消化道出血疗效观察.天津医科大学学报，2003，9（1）：121.
18 申绍夫.经胃管注入凝血酶治疗新生儿上消化道出血.医学论坛杂志，2004，25（24）：61.
19 陆凤翔，杨玉.临床实用药物手册.南京：江苏科学技术出版社，1996，460.
20 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学，第14版.北京：人民卫生出版社，1998，389.
21 张亚明，王岳年，孟维萍，等.立止血治疗新生儿消化道出血32例.小儿急救医学，2004，11（5）：321-322.
22 张兰.思密达胃管注入治疗新生儿上消化道出血46例.实用儿科临床杂志，2000，15（1）：3.
23 周伟，梁雪，张洪，等.不同治疗方法对新生儿急性胃黏膜出血的疗效比较.中国当代儿科杂志，2001，3（6）：662-664.
（编辑：齐 栩）
作者单位：064400 河北迁安，迁安市妇幼保健院