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子宫内膜异位症（endometriosis，EM）是指子宫内膜生长于子宫腔被覆粘膜以外，其临床主要表现为不育、盆腔疼痛、月经异常等症状，是育龄妇女的常见病、多发病，近年来其发病率呈上升趋势。但对于其病因还不是很清楚。目前，存在有经血倒流学说、淋巴静脉播散学说、体腔上皮化生学说、遗传学说、免疫学说、受体学说等多种学说，但没有一种学说能作出完整合理的解释，目前大多数学者认为EM可能为多种机制共同作用的结果。随着分子生物学的发展，人们发现细胞因子在EM的发病机制中扮有 重要角色。现就近年来国外对细胞因子在EM中的作用作以下综述。
1 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）
是血管内皮细胞有丝分裂原和成形素，主要作用于血管内皮细胞，与内皮细胞上的特异受体FK1或FK1/KDR结合，通过旁分泌方式刺激血管内皮细胞增生、移位、结构形成。VEGF还增加血管通透性，有利于新生血管的形成及新生组织的成活。大多数研究表明，EM患者腹腔液VEGF浓度高于正常。Fujisaws ［1］ 等测定了EM患者与对照组腹腔液中VEGF的浓度，发现EM组明显高于对照组，且增生期高于分泌期;在对照组中VEGF的浓度无周期性改变。Fascian ［2］ 用酶联免疫吸附法（ELISA）测定了20例异位卵巢囊肿的卵泡液，发现其卵泡液中VEGF和IL-8的浓度明显高于对照组，且卵泡液中VEGF浓度与卵巢直径呈负相关（r=0.56，P=0.01）。而Gagne ［3］ 等研究发现EM患者与对照组中血清VEGF浓度无显著差异，且EM患者血清VEGF浓度与EM的分期无相关性。因而认为EM的发生与腹腔液VEGF水平有着密切联系，与月经周期相关，且异位卵巢与其直径也密切相关，但与血清中VEGF水平无相关。
2 粘附分子（adhesion molecule，AM）
是众多介导细胞间或细胞外基质间相互接触、相互结合的分子的总称，以受体、配体形式结合，介导细胞与细胞间、细胞与细胞外基质、细胞-基质-细胞间发生粘附，参与细胞的识别、细胞的活化、信号传导、细胞的增生与分化、细胞的伸展与运动，是炎症发生、肿瘤转移、创伤愈合等病理过程的分子基础，它包括整合素家族、钙粘蛋白家族等。
2.1 整合素（integrins） 是一组跨膜糖蛋白，由α、β亚基构成二聚体，可识别层粘蛋白、纤维蛋白、外粘蛋白等多种细胞外基质，介导细胞与细胞外基质及基膜的结合。人子宫内膜有多种整合素亚单位，不同亚单位在月经周期不同时期表达不同。Craig ［4］ 等用免疫组化法，借助双光子扫描共聚焦显微镜，发现胶原-层粘蛋白受体（α 2 β 1 ）和胶原-层粘蛋白纤维连接蛋白受体（α 3 β 1 ）在子宫内膜异位腹膜表面表达，提示异位内膜可能在这些地方粘附。Graf ［5］ 等研究发现整合素α 5 β 1 和α 1 β 3 能促进血管生成，α 5 β 1 拮抗剂可阻止血管生成，而异位内膜组织中α 5 β 1 、α 1 β 3 的表达显著增强。这些结果表明，整合素表达异常可能与EM有关，但究竟是何种因素致异位内膜整合素表达异常，还需要进一步深入研究。
2.2 钙粘蛋白（cadherin） 是一种钙离子依赖性跨膜糖蛋白，介导同种细胞亲合性细胞-细胞间粘附，参与细胞间连接的建立与维持。对肿瘤的研究表明，钙粘蛋白表达降低者发生淋巴结转移以及其他部位转移的机会高于钙粘蛋白表达正常。Gaetˉje ［6］ 等用免疫组化检测发现位内膜的腺上皮细胞表达E-cadherin，而腹腔异位病灶的上皮细胞中含有大量E-cadherin阴性细胞。Scotti ［7］ 等用Ki67染色分析在位子宫内膜增殖活性的区别，并用免疫组化法检测表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）及其受体的表达，结果发现EM患者子宫内膜上皮组 织的增殖活性显著减低，而非EM患者则无差别;且异位内膜腺上皮细胞EGF及其受体的表达减低，E-cadherinα和β-Catenin在EM患者上皮组织的表达也明显降低。上述表明异位组织的上皮细胞钙粘蛋白表达降低，且呈现低分化，子宫内膜易脱落、转移而发生异位植入，产生类似恶性肿瘤细胞侵袭性的特征，是EM发生的原因之一。
3 白介素（interleukin，IL）
是一种具有多种生物活性的因子，由单核/巨噬细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞、上皮细胞等产生，介导炎症反应、免疫应答、肿瘤产生、血管生成等。
3.1 IL-8 是由B细胞生成的分化促进因子，有广泛的免疫抑制作用，抑制T细胞增殖及IL-2的产生，也是重要的血管生成因子，与VEGF一起共同促进血管生成、生长。Calhaz-Jorge ［8］ 等的研究发现，中度或重度EM患者IL-8显著高于对照组（P=.008），也高于轻度EM患者（P=0.05）组。Seˉlam ［9］ 等的研究证实了IL-8诱导血管生成素的产生，促进子宫内膜细胞增生;并研究了体外授精的子宫内膜细胞中的脂肪酸合成酶配体（Fasl）表达的调控以及内膜细胞IL-8介导的凋亡，通过对异位内膜间质细胞、腺体细胞、Ishikawa细胞的蛋白印迹分析，发现在这些细胞中IL-8使Fasl蛋白表达上调;通过半定量RT-PCR计数分析，发现在这些细胞中，IL-8既不能改变脂肪酸合成酶（Fas）的表达，也不能改变Fasl mRNA的水平;用IL-8治疗内膜间质细胞的免疫细胞化学结果显示Fasl蛋白表达上调;通过对末端脱氧核苷酸转移因子介导的三磷酸去氧鸟苷刻记末端标记法分析得知，IL-8降低了细胞凋亡率;并发现用IL-8治疗的内膜间质细胞表面Turkat（属T淋巴细胞）细胞凋亡增加。推测EM发生时IL-8升高，介导细胞Fasl基因表达增加，诱导T淋巴细胞凋亡而产生局部免疫耐受致异位内膜植入;同时IL-8促进血管增生，使异位内膜得以存活、生长。
3.2 IL-18 是一种新发现的细胞因子，由23KD的前体IL-18在IL-1β转化酶作用下裂解成一种18KD的活性糖蛋白，其结构与IL-1β相同，它在一些自然免疫性疾病中表达。IL-18在单核/巨噬细胞中高表达，而在T、B细胞中几乎不表达;它促进TH1细胞分泌相关因子，促进T细胞增生，增强Fas-Fasl系统介导的TH1、NK、CTL细胞的细胞毒作用，抗感染、抗肿瘤等。Arici ［10］ 等研究发现EM患者腹腔液IL-18水平（91.1±10.2）pg/ml明显高于对照组（59.4±2.0）pg/ml，并发现EM患者Ⅰ～Ⅱ期腹腔液IL-18水平（74.9±9.9）pg/ml显著高于对照组，但Ⅲ-Ⅳ期无差别;黄体期腹腔液IL-18水平高于卵泡期，但在盆腔痛或不育妇女中没有差别。因此得出EM患者轻、中度者腹腔液中IL-18水平升高，且与月经周期相关。Oku ［11］ 等研究也发现EM患者腹腔液IL-18水平升高，但血清IL-18水平与对照组差异无显著性，且腹腔液中IL-18诱导环氧合酶Ⅱ（COX）产生。但Zhang ［12］ 等研究却发现EM患者腹腔液中IL-18水平低于对照组，而血清IL-18水平与对照组差异无显著性;腹腔液、血清中IL-18浓度与EM分期及月经周期无关;故认为腹腔液IL-18水平减低在EM发病机制中起重要作用。因此IL-18在EM中的发病机制还不清楚，有待于进一步研究。
3.3 IL-15 在炎症反应、免疫应答方面起着关键的调控作用，是具有血管生成素特性的细胞因子。Arici ［13］ 等研究发现EM患者腹腔液IL-15浓度（2.7±0.5pg/ml）高于对照组（2.1±0.3pg/ml，P<0.001）;而且腹膜表浅异位内膜腹腔液IL-15浓度（2.9±0.5pg/ml）高于腹膜深部异位内膜腹腔液IL-15浓度（2.6±0.4pg/ml，P=0.01）以及卵巢异位内膜腹腔液IL-15浓度（2.2±0.4pg/ml，P<0.001）;异位内膜腹腔液IL-15浓度升高，IL-15的浓度与异位内膜侵入的程度及分期呈负相关，表明IL-15在EM发病的早期发挥作用。Chegini ［14］等研究也发现EM患者异位内膜表达IL-13、IL-15mRNA及蛋白水平比EM患者的在位内膜高，也高于正常妇女的在位内膜，与月经周期无关。故IL-15在EM的发病机制中起着重要作用，但由于目前相关文章报道太少，其具体机制还有待于进一步研究。
4 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）
是由内毒素激活单核/巨噬细胞、淋巴细胞产生的种属特异性细胞因子，具有抗肿瘤、抗感染及免疫调节等多种生物学功能，其生物学功能取决于产生的数量、存在的组织、TNF结合蛋白的分泌、激素和细胞因子的环境。Richter ［15］ 等研究发现EM患者腹膜巨噬细胞分泌TNF-α较对照组明显升高，并推测TNF-α是EM分期及活性的标志物。Sakamoˉto ［16］ 等研究认为TNF-α通过诱导IL-8基因及蛋白表达促进了异位内膜间质细胞增生。但Kharfi ［17］ 等认为TNF-α在诱导子宫内膜细胞和月经脱落细 胞凋亡方面起重要作用，并发现在EM患者Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜细胞表达TNF-RⅡmRNA及蛋白较对照组明显降低，Ⅰ～Ⅱ期EM患者分泌期TNF-RⅡ也显著降低，认为TNF-RⅡ在EM的早期阶段起重要作用。TNF-α与EM的发生有着密切的联系，但其机制目前还未阐述清楚，有待于进一步深入研究。
5 转化生长因子（transforming growth factor beta，TGF-β）
是一种以抑制免疫为主的负性因子，它可抑制T细胞、巨噬细胞的增殖及活化，同时可活化血管生长因子、IL-8、FGF、VEGF，促进血管生成。TGF-β能抑制NK细胞的活性、诱导血管生成以及子宫内膜间质细胞增生，故其在EM的发病机制中起着重要作用;Loverro通过RNA印迹杂交免疫组化检测发现，在所有异位内膜标本中，TGF-β 1 无规卷曲水平mRNA表达增加;此外，还发现TGF-β 1 在粘膜上皮的免疫组化表达弱，在卵巢异位内膜间质细胞的表达强;表明TGF-β在EM的维持及传播方面起重要作用 ［18］ 。Kupker ［19］ 等研究发现TGF-β在EM患者腹腔液明显升高;EM患者服用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）后，TGF-β浓度显著降低;异位内膜囊肿上皮细胞及其受体表达TGF-β高于正常内膜。TGF-β通过旁分泌方式调节异位囊肿细胞增生，调节子宫内膜上皮细胞Fasl基因的表达，当Fasl表达细胞与一个带有Fasl的免疫细胞结合时，便可引起Fasl介导的免疫活性细胞的凋亡，这可能是内膜细胞逃脱免疫监视而种植、生长的机制之一。
6 活化正常T细胞表达和分泌的调节物
（RANTES）是由T细胞分泌、促进巨噬细胞聚集和活化。Lebovic ［20］ 报道腹腔液巨噬细胞（PFM）产生的IL-1是启动ESC（子宫内膜间质细胞）RANTES基因表达的主要激活物;并认为PFM通过ESC刺激RANTES，RANTES促进炎症细胞的产生、募集，使EM得以产生、发展。Pritts ［21］ 等研究发现二恶英（TCDD）使RANTES基因表达上调，提供了二恶英暴露、巨噬细胞聚集和EM相关的可能性。研究发现RANTES与EM的发生呈正相关;其作用机制可能是:通过参与单核/巨噬细胞、T淋巴细胞的激活和趋化，介导EM的形成，同时，活化的巨噬细胞、T淋巴细胞又分泌RANTES，聚集更多的巨噬细胞、T淋巴细胞，从而形成正反馈。
综上所述，细胞因子与EM有着密切联系，可能与异位内膜粘附、血管形成、免疫、细胞凋亡等异常有关，但到底是哪种因子起作用，是一种因子单独作用，或是多种因子联合作用，或是一种因子起主要作用其它因子起辅助作用，目前还不很清楚，有待于进一步研究。
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作者单位:400016重庆医科大学附二院妇产科
（收稿日期:2004-06-09）
（编辑子 萱）