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肿瘤的浸润和转移是一个极其复杂的病理过程，是传统抗癌治疗难以克服的主要障碍，也是恶性肿瘤导致患者死亡的主要原因。肿瘤的浸润与转移是一个复杂、多步骤的癌细胞与宿主细胞相互作用的连续过程 ［1，2］ 。其过程可以概括为:（1）肿瘤血管生成，肿瘤细胞的持续生长要求机体不断形成向肿瘤提供营养的血管，其过程是在各种血管生成因子和相应抑制因子共同调控下进行;（2）肿瘤细胞脱落并侵入基质。一般先是癌细胞自身的黏附性降低，脱离原发部位，其表面受体与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的某些成分发生特异性的结合;并在癌细胞和（或）局部宿主细胞分泌的多种蛋白酶的作用下，水解ECM和基底膜中的某些蛋白成分;（3）最后癌细胞进入淋巴管或血管形成癌栓并达到特定的组织器官，形成转移灶。以上步骤涉及到癌细胞与癌细胞、癌细胞与ECM及癌细胞与宿主细胞之间等的复杂的相互作用，受多种癌基因和抑癌基因的调控。下面主要就与卵巢癌转移相关的分子指标做以下阐述。
1 促进肿瘤转移的基因和蛋白
1.1 层黏连蛋白 层黏连蛋白（laminin，LM）是一种基底膜糖蛋白，通过与其受体（laminin receptor，LM-R）结合能调节细胞的黏附、扩散和迁徙。恶性肿瘤细胞表面含有大量LM-R，与基底膜的主要成分LM结合，使癌细胞更易与基底膜黏连，其在肿瘤细胞的黏附、扩散和迁徙过程中起重要作用。Kohlberger ［3］ 对70例卵巢浆液性癌（FIGO-Ⅳ期）标本，采用免疫组化法检测基底膜中laminin的表达，在多因素分析中，发现基底膜出现laminin染色阳性与患者生存期缩短显著相关。Byers等 ［4］ 报道，卵巢浆液性腺癌患者的腹水中层黏连蛋白的水平高于正常腹腔液体，而血浆中层黏连蛋白的水平在卵巢癌组与对照组之间无显著差异。
1.2 基质金属蛋白酶（MMPs） 近年来研究表明，肿瘤细胞周围的ECM降解是癌细胞发生浸润的必要步骤，而MMPs是导致ECM包括基底膜降解的重要酶类之一。MMPs是一组含有Zn 2+ 的能够降解绝大多数细胞外基质的肽链内切酶，通常在中性条件下发挥活性，有Ca 2+ 参与时活性最大。它们在许多生理病理过程中发挥着十分重要的作用。MMP-2、MMP-9的过度表达与人类许多恶性肿瘤的侵袭、转移密切相关 ［5，6］ 。Campo ［7］ 采用免疫组化方法研究了卵巢浆液性肿瘤的基底膜及MMP-2的表达，他们发现，良性囊腺瘤及未发生微小浸润的低度恶性肿瘤，其基底膜是完整的，MMP-2无表达;而已发生浸润的或有腹腔种植、淋巴结转移的恶性肿瘤，其基底膜紊乱消失，MMP-2中至强阳性表达。低度恶性的肿瘤细胞早期浸润的标志是单个或簇状微小的浸润细胞，周围基底膜局灶性紊乱，层黏连蛋白及Ⅳ型胶原完全丧失，MMP-2强阳性表达。MMP-2的阳性表达是其发生浸润的早期信号，说明MMP-2在卵巢肿瘤组织基底膜的降解过程中发挥了很重要的作用，从而有利于肿瘤的浸润和转移。Huang ［8］ 在研究90例卵巢上皮性肿瘤中发现，MMP-9蛋白的高水平表达与肿瘤细胞的强侵袭性显著相关。
1.3 Ets-1 Ets-1原癌基因是一个转录因子，它的作用是激活转移相关分子。Davidson ［9］ 等报道的67例卵巢癌渗出液中，有24例癌细胞中有Ets-1的mRNA表达，且在90例卵巢癌实体病变中有34例Ets-1在肿瘤细胞和间质细胞均有表达。并且发现Ets-1在渗出液中的表达与碱性成纤维细胞生长因子表达有关;在实体癌中，Ets-1的表达与VEGF、bFGF、IL-8有关。Ets-1mRNA的表达对细胞转移具有上调作用。在单因素生存分析中，发现Ets-1的表达与卵巢癌不良预后有关，可作为进展期卵巢癌预后标记物。
1.4 CD44v6 细胞黏附分子CD44是一种分布很广的细胞表面跨膜糖蛋白，其基因位于人的11号染色体短臂11p13上，N端和C端各5个外显子为组成型外显子，仅组成型外显子构成的转录子称为标准型CD44s，另一种是在CD44s中有V区变异性外显子插入，称为CD44v，而CD44v6与肿瘤侵袭转移密切相关。Saegusa ［10］ 检测了115例卵巢癌，32例交界性肿瘤，53例囊腺瘤和7例正常卵巢标本，发现CD44v6在卵巢交界性肿瘤和卵巢癌中的表达显著高于良性肿瘤和正常卵巢。且在卵巢癌中，VD44v6的表达与FIGO分期相关，但它与淋巴结转移及激素受体的表达无关。Concin ［11］ 亦报道，CD44v6的表达与淋巴结转移无关，且与卵巢癌亚型、肿瘤级别以及无病生存率和总生存率无相关性。Kamura ［12］ 报道，CD44v6在卵巢癌复发标本中的表达显著高于原发肿瘤。又Sakai ［13］ 检测了56例卵巢癌原发病灶和转移病灶，发现CD44v6在卵巢癌原发灶与转移灶中的表达未见差异。
2 抑制肿瘤转移的基因
2.1 E-cad 上皮型钙黏附素是介导细胞间连接的重要黏附分子，与肿瘤的浸润、转移有着密切关系。E-cadherin是钙依赖性细胞间连接的细胞黏附分子，其C-末端与细胞质的连接素相连并通过这一分子与细胞肌动蛋白微梁系统发生结构上的联系，它主要介导同种细胞间的黏附反应，并起到细胞骨架作用，因此它的表达程度及功能状态直接影响着肿瘤细胞的脱落和再附着。当E-cadherin活性正常时肿瘤细胞间连接紧密，使癌细胞不易脱落转移，而E-cadherin功能障碍时，将导致细胞间黏附作用下降和极性紊 乱，这对于肿瘤来说意味着浸润生长和转移，即E-cadherin是一种癌侵袭、转移的抑制因子 ［14］ 。黄光琪 ［15］ 在对卵巢癌研究中发现，E-cad蛋白在卵巢癌原发灶中表达阳性率为30%，其中有淋巴结转移者均为阴性，无淋巴结转移者表达率为46.2%，差异有显著性，说明E-cad蛋白的表达与卵巢癌淋巴结转移呈负相关。
2.2 TIMPs 上文提到的MMPs家族成员，均可被其内源性的组织抑制因子TIMPs（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）所抑制。TIMPs可与MMPs的酶原及其活性形式相结合。目前已知的TIMPs主要有三种TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3，其氨基酸序列均有部分同源性。TIMP-1是一个相对分子量为28500的糖蛋白，它主要与活化的间质胶原酶以及MMP-9（酶原或活化形式）形成1∶1复合物，来发挥其抑制作用。因而TIMP-1被看作是转移抑制基因。TIMP-2是一个相对分子量为21000的非糖蛋白，主要抑制MMP-2的活性，另外它对MMPs家族的其他成员的活性也有抑制作用，能阻碍所有被激活的MMPs的水解活性。TIMP-3是TIMPs家族中的新成员，最初是从SV-40转化的鸡胚纤维细胞中分离出来的，认为它与组织特异性及急性基质重建有关。有研究发现 ［16］ 在良性卵巢浆液性肿瘤中，TIMP-1与MMP-9阳性例数比值为1（2/2），而在交界性和恶性卵巢浆液性肿瘤中TIMP-1的阳性例数只占MMP-9阳性例数的一半左右，说明TIMP-1在交界性和恶性肿瘤中并不足以拮抗MMP-9的作用，这种TIMPs与MMPs平衡的破坏，促进了恶性肿瘤的发生。无淋巴结转移者TIMP-1的阳性表达率比有淋巴结转移者高，这再次说明了TIMP-1对肿瘤的侵袭、转移的抑制作用。故人工合成的MMPs抑制剂可能成为肿瘤治疗的一种手段。
3 新生血管的形成
血管生成（angiogenesis，AN）是近年肿瘤研究的热点，新生血管不仅为肿瘤细胞提供营养和氧气，而且有利于肿瘤细胞进入血液及淋巴道，扩散至全身各器官。研究肿瘤血管生成，不仅有助于深入了解肿瘤的发生、发展、转移机制，而且为以肿瘤新生血管或血管生成因子为靶点的抗肿瘤血管生成疗法提供理论基础。
3.1 微血管密度（MVD） 微血管密度即用免疫组化法检测新生血管内皮细胞数目，是血管生成评估的“金标准”。卵巢癌组织中MVD与临床病理特征之间有密切的联系，MVD与卵巢癌患者年龄、组织分化程度、临床分期及生存率均有一定相关性。有研究 ［17］ 显示恶性卵巢肿瘤的微血管密度显著高于良性肿瘤，病理分级Ⅰ级卵巢癌微血管密度明显低于病理学Ⅱ级或Ⅲ级癌，提示卵巢浆液性肿瘤内微血管生成与肿瘤细胞本身的生物学特性有关。且肿瘤的转移过程也与肿瘤血管生成有关，肿瘤内血管生成增多，可增加瘤细胞向远处转移的机会。这一方面由于新生毛细血管基底膜的不完整性，使肿瘤细胞更易通过;另一方面新生血管生成过程中，内皮细胞要产生多种降解酶，促进肿瘤细胞脱落及转移。研究发现，微血管密度高的卵巢癌患者术后生存期明显缩短，提示进行血管生成分析可能是判断卵巢浆液性癌患者预后的一项有用指标。
3.2 VEGF 血管内皮生长因子（vascular epithelial growth factor，VEGF）是一多功能的细胞因子，它是内皮细胞特异性致分裂原和体内血管生成的诱导因子，它可调节肿瘤新生血管的生成，增加微血管通透性，有助于肿瘤侵袭转移。目前已知有多种细胞因子及生长因子参与了血管生成的调控，如纤维母细胞生长因子、转化生长因子、血小板源性生长因子和血管内皮生长因子，其中VEGF是诱导肿瘤血管生成最强、特异性最高的血管生成因子。已有报道各种培养肿瘤细胞及人类实体肿瘤均可合成和分泌VEGF。VEGF表达的增强与肿瘤的生长、浸润和转移有密切关系。在某些肿瘤诊断中已将其作为一种新的肿瘤标记物。研究发现 ［18］ ，晚期卵巢癌患者的VEGF水平显著增高，有转移的肿瘤血清中VEGF水平高于无转移者，手术切除后，VEGF水平下降，复发时重新升高，VEGF在卵巢癌进展和转移中起重要作用，可作为判断卵巢癌临床过程的标记物。Tem-per ［19］ 等发现，卵巢癌患者血清中VEGF水平与组织分级密切相关，血清VEGF增高的患者其无瘤生存期和总生存期明显降低。多因素分析揭示血清VEGF水平是卵巢癌患者预后的独立危险因素之一。
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（编辑建 伟）
作者单位:054000河北邢台医学高等专科学校病理教研室