二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝炎的疗效观察

【关键词】  二甲双胍;非酒精性脂肪性肝炎;疗效观察

　　近年来，随着人民生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发病率逐渐增加，已成为常见的肝脏疾病，而有部分NASH可发展为肝纤维化、肝硬化而导致严重后果。近年来研究发现，NASH与胰岛素抵抗(IR)密切相关，IR可能是NASH形成的启动因素，并且在其形成过程中可能起到中心作用[1]。因此，改善IR就成为治疗NASH的一个新靶点。二甲双胍可增强外周组织对胰岛素的敏感性，是目前治疗脂肪肝的常用药物。为了观察二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的临床疗效，本院对NASH患者在控制饮食、运动锻炼及护肝等治疗基础上加用二甲双胍，观察患者体质指数(BMI)、血脂、肝功能、B超变化，取得一定疗效。现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　104例非酒精性脂肪性肝炎均来自本院2006年1月-2009年7月收治的非酒精性脂肪性肝炎患者，符合NASH诊断标准，治疗组56例，男50例，女6例，年龄29～61岁，平均38.8岁，其中肥胖者53例，体质指数平均28.1，病程1～15年;对照组48例，男45例，女3例，年龄28～60岁，平均39.1岁，其中肥胖者47例，体质指数平均27.47，病程2～16年。两组患者性别、年龄、BMI、病程、病情轻重程度等方面，差异无显著性。

　　1.2 诊断及排除标准

　　1.2.1 诊断标准

　　所有病例均符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[2]，(1)无饮酒史或饮酒折合乙醇量 男性每周<140g，女性每周<70g。(2)除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。(3)除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。(4)存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高(<5倍正常值上限)，并持续4周以上。(5)肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。

　　1.2.2 排除标准

　　同时排除高血压病、冠心病、糖尿病、病毒性肝炎及遗传性疾病等因素。

　　1.3 治疗方法及观察指标

　　对照组：改善生活方式(节食、运动、戒烟、禁酒)，普通保肝、降酶治疗，治疗时间6个月;治疗组：在对照组基础上加用二甲双胍250mg，1日3次，治疗时间亦为6个月。治疗期间每月复查BMI、肝功能、血脂，每两月复查B超。并注意药物不良反应，如ALT或AST>100U/L，则停用二甲双胍。

　　1.4 疗效评定标准

　　临床治愈：临床症状消失,B超肝脏回声及大小均正常,实验室检查正常;显效：临床症状消失,B超肝脏回声及大小基本正常,ALT下降>40%,血脂下降20%～40%;有效：临床症状减轻,B超肝脏回声近场增强,远场衰减不明显,肝内管状结构可见,ALT下降20%～40%,血脂下降10%～20%;无效：临床症状改善不明显,B超治疗前后无变化,ALT下降<20%，血脂下降<10%。

　　1.5 统计学方法

　　采用SPSS 11.0软件进行统计处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 两组间临床疗效比较

　　治疗组：临床治愈11例，显效30例，有效9例，无效6例，总有效率89.3%;对照组：临床治愈5例，显效21例，有效7例，无效15例，总有效率68.7%。两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.01)。

　　2.2 两组治疗前后BMI及肝功、血脂变化

　　见表1。两组治疗后BMI、肝功、血脂均较治疗前明显改善，且治疗组ALT、AST、TG改善明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

　　2.3 不良反应

　　所有患者在治疗期间均无不适症状，也未出现其他不良反应。表1 两组治疗前后BMI及肝功、血脂测定结果比较

　　3 讨论

　　非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种可以由多种诱因引起的疾病,是最常见的弥漫性肝病之一。NASH发病机制复杂，涉及胰岛素抵抗(IR)、脂肪因子异常(高瘦素血症和低脂联素血症)、氧应激、凋亡易感性增加以及细胞损伤的反应异常等方面，这些病理、生理因素之间的相互作用以及针对单一因素的干预措施可能的疗效有待阐明[3，4]。“二次打击”学说虽不完善，但广被接受：第一次打击为各种原因导致肝脏脂肪沉积，尤其是游离脂肪酸和甘油三酯,肝脏脂肪动态平衡被破坏，游离脂肪酸被不断运送到肝脏内,而肝脏对脂肪酸β - 氧化能力下降，胰岛素抵抗和脂肪代谢失衡是脂肪肝形成主要因素，胰岛素抵抗导致脂蛋白脂肪酶基因过度表达，使肝脏产生更多的游离脂肪酸，而且升高了的胰岛素水平作用于脂肪细胞，加强脂肪分解，产生大量的游离脂肪酸运到肝细胞中，而在肝细胞中，高胰岛素刺激大量合成脂肪酸,且抑制脂肪酸的氧化分解,打破肝脂肪代谢的平衡;第二次打击为各种原因导致体内氧自由基增多，脂肪酸进入肝细胞，在肝细胞内形成反应氧化类体(ROS)，反应氧化类体激活氧化还原反应敏感性激酶,使得细胞因子TNF - β和白介素- 8水平升高,局部炎症细胞浸润,形成肝炎的基础。炎症细胞反过来又加强分泌TNF - β 和白介素- 8，造成持续的氧化应激状态。ROS与不饱和脂肪酸酯引起脂质过氧化,肝细胞受损[5]。由于胰岛素抵抗是NASH的主要发病因素，改善IR即可改善NASH，现已有多项临床及动物实验研究[6，7]认为二甲双胍不仅可以降低血糖，提高胰岛素敏感性，还可通过抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血清三酰甘油和总胆固醇水平而起到调节血脂的作用，二甲双胍常可引起胃肠道反应使患者的食欲降低，起到控制体重的效果。本研究显示，治疗组临床疗效明显优于对照组，P<0.01，有统计学差异。从生化指标来看，治疗组对TG、ALT、AST下降明显优于对照组。从临床疗效来看，二甲双胍不仅能改善患者肝功能的损伤，降低血脂水平，尤对TG、ALT下降效果明显，而且治疗期间没有发生任何不良反应，本疗法是一种综合疗法，其不良反应少，价格低廉，值得推广。

【参考文献】
  　1 Harrison SA，Diehl AM.Fat and the liver.a molecular overview.Semin Gastrointest Dis，2002，13(1)：3.

　　2 中华肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪肝诊断标准.中华肝脏病杂志,2006，14(3)：161.

　　3 Fan JG，Farrell GC.VAT fat is bad for the liver,SAT fat is not!J Gastroenterol Hepatol，2008，23：829.

　　4 De Alwis NM，Day CP .Non-alcoholic fatty liver disease：the mistgradually clears.J Hepatol，2008，48(suppl 1)：S104.

　　5 Day CP ,James OFW. Steatohepatitis:a tale of two this? J Cstroenterology，1998，114: 842.

　　6 沈薇.非酒精性脂肪肝的药物治疗.中华肝脏病杂志，2005，13(2)：139.

　　7 李岩，阚志超，商国强，等.二甲双胍对实验性大鼠脂肪肝的治疗作用.世界华人消化杂志，2005，13(9)：1102.