热灌注化疗

　　单纯热疗或单纯化疗对肿瘤细胞均有杀伤作用，但都有一定的局限性，在机体的耐受限度下，均难以彻底杀灭肿瘤细胞，特别是对于体积较大的瘤块或晚期肿瘤患者更是如此，故多提倡联合应用。经过多年的探索，发现将热灌注与化疗结合起来应用，疗效更佳，因此，热灌注化疗成为治疗晚期癌症的又一种有效的姑息疗法。

　　1 设备药液加热的装置分体外和体内两种。

　　体外加热常用的装置有恒温电动加热器、微波炉、超声波加热器等，热灌注有恒温循环式灌注系统（如腹腔热灌注化疗仪和恒温高压灌注泵）和非循环式灌注。体内加热常用的装置有微波加热仪、射频仪、超声波加热等，通过体外辐射进行体内加热。

　　2 热灌注化疗机理

　　（1）高温（42℃～43℃）引起细胞损伤。肿瘤组织对热较正常组织敏感，加热对癌细胞有直接的毒性杀伤作用，42℃以上温度维持50～60min对恶性肿瘤有明显的灭活效果。（2）提高局部肿瘤组织的药物浓度，高浓度的化疗药能克服肿瘤细胞的耐药性，从而更好地发挥抗癌作用。（3）加热能提高肿瘤细胞对某些化疗药物的敏感性，同时细胞的渗透性增强，肿瘤细胞微环境和药代动力学的改变，强化了抗癌药的作用。温热液体可以增加抗癌药物的渗透性，直接渗透深度可达5mm，能增强化疗药物的细胞毒性作用，诱导肿瘤细胞凋亡，同时还可预防肿瘤复发，提高患者生存率。（4）加热和化疗联合应用对癌细胞的杀伤作用较单纯热疗和单纯化疗作用明显增强。

　　3 操作方法

　　3.1 操作方式 根据热灌注方式的不同，可分为:（1）动脉介入性热化疗治疗晚期肺癌、肝癌、食道癌、子宫颈癌等。（2）腹腔内热灌注化疗治疗腹腔、盆腔恶性肿瘤及合并癌性腹腔积液。（3）胸腔内热灌注化疗治疗胸腔内恶性肿瘤及合并癌性胸腔积液。（4）膀胱内热灌注化疗治疗晚期膀胱癌及术后复发。

　　3.2 体外加热 将生理盐水和化疗药物在体外加     作者单位:100028北京煤炭总医院恩多凯尔肿瘤治疗中心  热到45℃，运用体外循环泵将其导入体腔或血管内，并持续循环，通过测温系统监测出水口、入水口和体腔内的温度，确保体腔内温度维持在42℃～43℃，持续一定时间，从而使肿瘤细胞凋亡。

　　3.3 体内加热 （1）体内实体瘤可采用体外辐照法（射频、微波、超声等）直接对准肿瘤加热。（2）腔内积液加热法:首次治疗时，常规经皮胸（腹）腔穿刺，有胸（腹）水者先放尽胸（腹）水，再将化疗药加入1500～2000ml生理盐水中，加热至45℃～50℃后，在45min内快速注入腹腔。可加入2%利多卡因10ml、地塞米松10mg，以避免胸（腹）痛;也可加入西米替丁20mg，发挥增敏作用。灌注后用射频、超声或微波热疗机行胸（腹）腔深部加热30～60min，胸（腹）腔内测温通过穿刺针将热电置入胸（腹）腔，使腔内液体温度维持在42℃～43℃。透热每周1次，不再加用化疗药物。其它同首次，3周后重复以上治疗，共4次。为减轻胃肠道反应，灌注前30min给予5-HT 3 受体拮抗剂;为预防DDP引起的毒性，灌注后静脉补液1000ml，速尿20mg静注。

　　4 适应证

　　（1）呼吸系统:肺癌、癌性胸腔积液。（2）消化系统:食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、胆囊（管）癌、肠癌（结肠、直肠）、癌性腹腔积液。（3）泌尿生殖系统:膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌。（4）淋巴系统:恶性淋巴瘤。（5）其它:乳腺癌、各种肉瘤以及胸腔、纵膈、腹腔、盆腔和四肢的原发与转移的肿瘤、甲状腺癌。

　　5 临床应用及疗效

　　5.1 腹腔内热灌注化疗治疗腹腔、盆腔恶性肿瘤及合并癌性腹腔积液

　　5.1.1 经皮腹腔穿刺法热灌注化疗 腹腔内化疗时可供选择的药物有多种，可根据肿瘤的性质进行选择。表阿霉素的抗瘤谱广，效果好，虽可应用，但刺激性大，应用时不宜剂量过大，浓度过高，一般以每次10mg为宜。MMC用量为8～10mg，5-氟尿嘧啶（5-FU）0.5～1.5g，卡铂200～300mg或DDP40～100mg。5-FU、DDP在43℃高温下仍较稳定。DDP与热疗有协同增敏作用，是与热疗联合应用最好的药物之一。DDP、5-FU与热疗有相加作用，但取决于顺序，化疗在先则相加或协同;热疗在先，则作用减退。MMC在43℃～45℃下行腹腔内灌注化疗时，也发现局部药物浓度高，全身血药浓度低、消除快和毒副作用小。患者于治疗前排空尿液后取仰卧位，腹腔穿刺成功后有腹水者尽量抽空腹腔积液，无腹水者可直接灌注。将化疗药加入41℃～50℃生理盐水1500～2000ml中，经引流管注入腹腔，使腹腔温度保持在41℃～42℃约60min。每3周治疗1次，共3次。41℃～44℃的温热化疗药物盐水灌入腹腔中可通过直肠监测深部温度，38℃～40℃的温度可维持1h左右。通过个别患者的术中实验，大量温热液体快速灌注入腹腔时，腹腔内液体的温度可比直肠内温度高3℃左右，即直肠深部温度在38℃～40℃，腹腔内实际温度在40℃～43℃左右。治疗前后1周做血常规检查，治疗中每周做肝肾功能检查，治疗前、治疗结束时及治疗结束后3个月行B超检查。腹腔热灌注化疗常见的并发症是感染、局部疼痛、化学性腹膜炎、肠梗阻、肠粘连等。患者在灌注化疗的同时应给抗炎、止痛、激素等药物，使化疗相关的腹膜炎、局部疼痛、肠粘连等毒副反应减轻，患者易于接受。

　　张洪川等 ［1］  报道腹膜转移瘤139例施行腹腔内热灌注化疗76例，每周进行2次。对照组仅用一般的静脉化疗。结果发现治疗组和对照组30天、60天、90天、180天和360天以上的生存率分别是95%、80%、64%、41%、1%和68%、31%、21%、8%、0%。经χ 2 验两组患者的30天、60天、90天和180天各时间的生存率均差异显著（P<0.05）。两组患者的总生存天数差异有显著性（P<0.01）。表明腹腔内热灌注化疗可以延长患者的生存期。

　　 王琼等 ［2］  报道将58例中晚期消化道肿瘤患者（其中胃癌23例，肠癌15例，原发性肝癌13例，胰腺癌7例）随机分为化疗组28例（对照组），化疗联合DDP腹腔热灌注（CHPP）组30例（热灌组）。结果热灌组有效率（63.3%）高于对照组（39.3%），差异具有显著性（P<0.05）。热灌组腹水减少，有效率（56%）较对照组（36%）高，而毒副反应两组差异无显著性。认为对中晚期消化道肿瘤，尤其伴有腹水者，化疗联合DDP加CHPP，可明显提高治疗效果。王等 ［3］  报道腹腔热灌注配合双途径化疗治疗消化道恶性肿瘤58例，随机分成实验组和对照组，对照组单纯应用全身化疗，实验组采用双途径化疗 实验组化疗方案所用药物组成同对照组，部分药物用法同对照组;部分不全身应用，改为加入44℃～45℃热生理盐水2000～2500ml中，经腹腔热注入）。结果实验组近期有效率56.7%，腹水有效率为72.7%;对照组近期有效率为32.3%，腹水有效率为30%，差异有显著性（P<0.05）。副反应两组对比，差异无显著性（P>0.05）。结论认为腹腔热灌注配合全身双途径化疗是治疗消化道恶性肿瘤有效、毒副反应较轻的方法。

　　张宝松等 ［4］  报道腹腔热灌注化疗治疗85例手术后复发或不能手术的腹腔恶性肿瘤。根据患者体质及病情分别给DDP80～150mg，5-FU1.0～2.0g，加入生理盐水1000～1500ml中，用恒温箱加热至43℃～45℃，然后经皮穿刺腹腔热灌注，每周1次，连用3周为一周期。结果85例CR11.8%，PR51.8%，总有效率63.6%。其中腹水总有效率78.6%。生存期3.8～34.6个月，中位生存期16.8个月。毒副作用主要是胃肠道反应，其发生率为:轻度62.4%，中度9.2%。白细胞下降Ⅰ度62.4%，Ⅱ度9.8%。腹痛发生率11.2%。无肝肾及心脏等损伤。本组病例在腹腔化疗的同时给庆大霉素、地塞米松和利多卡因，未出现感染、肠梗阻、肠粘连等严重并发症。结论:腹腔热灌注化疗是治疗晚期腹腔恶性肿瘤的一种行之有效的治疗手段，且副作用小，患者易于接受。

　　张汀荣等［5］报道原发性肝癌行TACE治疗后腹腔热灌注（CHPP）DDP疗效的临床研究，54例原发性肝癌患者随机分为2组，其中27例作TACE治疗，另外27例TACE+CHPP联合治疗，TACE后第8天采用腹腔热灌注化疗仪将生理盐水2000ml+DDP50mg/m 2 加热至42℃～44℃后，一起灌入腹腔，维持时间在1h以上。对照组则只采用TACE，不进行CHPP治疗。 表1 54例原发性肝癌有效率与生存率 分组 例数 有效率（略）结果证实，针对原发性肝癌接受TACE后再行CHPP治疗，对肝癌细胞及门静脉的癌栓有较强的杀灭作用，实现了双途径化疗的目的，有效地控制肿瘤的复发，延长了复发时间。而对骨髓、肝、肾功能影响较小。实验证明经过1～3周期TACE+CHPP治疗，随访2.5年，生存率较对照组明显提高，取得了满意效果。见表1。

　　Deraco等 ［6］  报道采用诱导化疗、减瘤负荷和腔内热灌注治疗腹膜间皮瘤（PM）。19例PM（68%为恶性）患者接受减瘤负荷术（CRS）和腔内热灌注治疗（IPHP）。平均随访时间27个月。65%的患者术前接受诱导化疗，75%的患者施行理想的减瘤负荷术。采用经皮穿刺法行IPHP（预先加热生理盐水至42.5℃，内含DDP+MMC或DDP+阿霉素），心肺泵灌注60min或90min。3年总生存率和疾病无进展生存率分别为69%和66%。手术并发症率、病死率和总的毒性发生率分别为25%、0%和30%。腹水缓解率为94%。

　　闫辉等 ［7］  报道FPM方案（5-FU+DDP+MMC）腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌腹腔积液18例，CR率为61.1%，PR率为22.2%，NC16.7%，总有效率（CR+PR）为83.3%。随访13例，3年生存率为69.2%。不良反应主要为胃肠道反应及骨髓抑制，另有1例治疗后出现一过性的尿素氮升高。

　　 5.1.2 恶性肿瘤术后腹腔置管热灌注化疗 主要用于恶性肿瘤手术后的序贯化疗。胃癌根治术后，患者关腹前将双套引流管置于胃肠吻合或食管吻合口下，对结肠癌患者则在结肠旁沟处，对直肠癌行Dixon’s术者于骶前，行Mile’s术者于盆腔。术中、术后3天、7天进行热灌注化疗各一次，共进行3～5次。灌注液为生理盐水1500～2000ml，温度43℃～45℃，通过双套引流管内管灌注加热后的液体，并夹住外套管，速度100～350ml/min，当液体量进入腹腔一半以上或患者感觉腹胀明显时，放开外套引流管， 同时引流出液体，于最后500～1000ml再次夹住外套引流管，并注入化疗药羟基喜树碱（HCPT）100mg、MMC20mg、DDP150mg，灌注液置留腹腔时间:术中30min，术后4～6h。部分患者则用地塞米松10mg以减轻腹膜刺激症状。必要时术后半个月内静脉化疗FM或FOM方案。

　　高子安等 ［8］  报道胃癌术后早期腹腔热灌注化疗，未发生吻合口瘘、腹腔感染、切口崩裂等并发症，未出现肝、肾功能改变。热灌注组1年、2年、3年生存率分别为90%、80%和71.6%;对照组分别为76.6%、61.6%和48.3%。死亡原因为肝转移、腹腔转移性腹水、腹膜后转移、双肺转移、脑转移、吻合口复发等。

　　李志安等 ［9］  报道胃肠道癌72例术后常规静脉化疗，术后腹腔持续热灌注化疗90例。结果1年生存率治疗组为38.9%，对照组为23.6%（P<0.05）。毒副反应以白细胞下降、胃肠道反应及肝肾功能损害为主，治疗组明显低于对照组。不影响伤口愈合，近期疗效好，绝大多数患者能耐受，是预防胃肠癌术后复发、转移较好的方法。直肠癌患者术后80%死于局部复发，杀灭腹腔内游离癌细胞和可能残留的微小病灶是预防复发的关键。术中腹腔热灌注化疗对防止术后复发已取得良好疗效。Leather报道结直肠癌术后腹腔灌洗液中游离癌细胞检出率为13%～27%，采用腹腔热灌注化疗后，癌细胞检出率显著下降。吴承堂等报道直肠癌术后腹腔热灌注化疗局部复发率由14.3%降为7.3%，5年生存率则由50.3%上升到64.0%。见表2。表2 860例直肠癌患者手术方式及疗效术式 （略）

　　丁雅芳等 ［10］  将43例结直肠癌根治术或姑息性手术切除后随机分为腹腔灌注化疗组（IP）21例和静脉化疗组（IV）22例，IP组在术毕关
腹前将化疗泵主体植入平脐腹直肌外缘皮下处，导管穿过腹直肌及    腹膜层进入腹腔，妥善固定。术后5～10天开始腹灌注化疗。5-FU100mg加入43℃生理盐水1000ml内，每天1次，连续用5天为1个疗程，每月1个疗程，连续5个疗程。IV组术后5～10天开始静脉化疗，5-FU750mg加入常温生理盐水500ml中静脉输入。每天1次，疗程同上。2组并发症中均未出现腹腔内出血、腹膜炎、肠梗阻、吻合口瘘等。毒副作用:IP组38.1%出现轻微腹胀等胃肠反应。均无白细胞及血小板减少等骨髓抑制、无脱发现象。IV组81.8%出现明显消化道症状，18.2%骨髓抑制，27.3%静脉炎。

　　日本Korenaga ［11］  报道直肠癌患者术前给予热化疗和放射治疗（HCR），能预防盆腔局部早期肿瘤复发。治疗组为23例手术治疗的患者接受了HCR，对照组为48例只接受手术或手术加化疗。随访2年治疗组局部复发率和肺转移率为0，而对照组分别为15%和10%。肝转移率两组相似。治疗组除1例轻度骨髓抑制而未行热疗外，其他患者均能耐受HCR，无其它严重并发症。

　　 Deraco ［12］  等报道用减瘤负荷术后继之腹腔热灌注治疗复发性卵巢上皮癌。27例晚期复发患者通过心肺泵腹腔内注入含DDP25mg/（m 2 .L）和MMC3.3mg/（m 2 .L）的42.5℃生理盐水。2年总的生存率为55%。总的进展时间和局部进展时间分别为16个月和为21.8个月。影响总的生存或进展时间的重要因素有肿瘤残留、患者年龄、诊断与减瘤负荷手术和腔内热灌注的滞后时间。与治疗相关的并发症发生率、病死率和急性反应率分别为11%，4%和11%。89%的腹水缓解。表明该方法是一种易耐受、可行和有效的治疗方法。

　　5.1.3 植入式药泵微波腹腔热化疗治疗腹部肿瘤 植入式药泵具有导管放置满意、操作方便，可反复穿刺，无感染、无损伤等优点。915MHz微波治疗机热透深度达6～10cm，对深部加热效果较好。先化疗后加热，可提高疗效。 方法:手术切除者手术结束前，将12～14F导管置于腹腔病灶附近，药泵置于皮下，并避开切口固定。非手术者则在相应病灶部位局麻下将导管置入，余同前。化疗采用腹腔与全身双途径进行。腹腔化疗（1）5-FU1～1.25g加生理盐水500ml，泵内滴入，每天1次，连续3天;（2）DDP40～50mg加生理盐水1000ml，第1、3天泵内滴入。全身化疗:5-FU0.75～1.0g静脉注射，第4、5天;甲酰四氢叶酸钙（CF）150mg静脉注射，每天1次，连续5天。有腹水者，先放腹水并给予对症处理。微波热疗:采用915MHz微波热疗机，在腹腔化疗同时或结束后，采用微波体外辐射，输出功率60～200W，体内局部测温达42℃～43℃，持续60min，每周2次或于化疗的第1、3、5天。

　　 鲍子雨等 ［13］  报道25例腹腔肿瘤采用植入式药泵、腹腔与全身双途径化疗，后将微波热疗与之结 合，5天1疗程，每月1次，平均7.2个疗程。有效率64%。对于癌性腹水有效率66.7%，KS评分可提高20分。毒副作用为0～1级，无腹腔及导管感染、肠梗阻、吻合口瘘等并发症。深部灼热感100%，治疗期间舒适感68%。随访3～32个月，死亡5例。

　　5.1.4 低渗热灌注腹腔化疗 即温热蒸馏水+DDP腹腔化疗是综合利用机械灌洗、热疗、低渗疗法和区域化疗，杀灭腹腔内游离的癌细胞、腹膜转移的小结节、腹腔转移的淋巴结及亚临床病灶以达到预防腹腔复发和肝转移，且多种疗法之间可能存在协同增敏作用。腹腔内灌注低渗化疗药能形成腹腔液与细胞内液的渗透压并在细胞膜两侧形成压力梯度，使肿瘤细胞能大量摄取化疗药。同时低渗液能使染色质解聚，使铂类抗癌药与DNA交联形成增加，导致细胞毒作用增强

　　杨光等 ［14］  分析了胃肠肿瘤术后低渗热灌注腹腔化疗预防腹腔复发的临床疗效。以35例胃肠肿瘤术后患者行低渗热灌注DDP腹腔化疗结合全身化疗为实验组，45例行术后辅助化疗为对照组。方法:实验组以胃肠肿瘤术后患者使用常规腹腔穿刺注入加热的灭菌蒸馏水（41℃～45℃，平均43℃）1000～1500ml及化疗药DDP80mg/m 2 ，加腹带后嘱患者每半小时活动体位，同时行全身化疗，化疗方案同对照组。共行低渗热灌注腹腔化疗156次，平均每例45次。对照组为术后全身辅助化疗。化疗方案为:胃癌FAM及5-FU+CF+羟基喜树碱（HCPT），大肠癌:5-FU+CF和5-FU+CF+HCPT。全身化疗为2年内行6～9个周期化疗。所有患者随访2年，以B超、胃肠钡剂造影、胃肠纤维内镜、CT、MR等确诊有无复发。结果发现，实验组与对照组2年腹腔复发率分别为14.2%和37.8%（P<0.05），2年生存率分别为77.1%及51.1%（P<0.05），两组之间毒副反应差异无显著性。因此认为，胃肠肿瘤术后低渗热灌注腹腔化疗可降低腹腔复发率并提高患者生存率，是一种高效、安全、简便的新方法。见表3，4。 表3 低渗热灌注腹腔化疗组与对照组1、2年生存率的比较 例（略）表4 低渗热灌注腹腔化疗组与对照组腹腔肿瘤复发的比较 例（略）
   
　　5.1.5 体外透热疗法 罗京伟等 ［15］  报道射频热疗加腹腔热灌注化疗（DDP+MMC+5-FU）治疗晚期腹盆腔恶性肿瘤21例，结果腹痛症状缓解38.1%，14例腹水患者中有效率为71%，脂肪硬结发生率为14.3%，腹内疼痛发生率为24.8%。结论认为，射频热疗加腹腔热灌注治疗复发或转移的晚期腹盆腔肿瘤是一种有效的治疗手段。

　　Hornback等 ［16］  应用微波透热加放疗治疗晚期宫颈癌18例，单独放疗46例，结果发现前者局部肿瘤控制率明显高于后者，且正常组织未发生急、慢性并发症。

　　刘萍等［17］报道腹腔灌注联合射频透热治疗28例晚期卵巢癌，以DDP+卡铂+依托泊甙（VP16）为主的联合方案行腹腔持续热灌注化疗。CR17.9%，PR57.1%，总有效率75%。主要毒副反应为骨髓抑制。采用DDP+卡铂双铂联合方案，提高了铂类药总剂量强度，而毒性不重叠。从而提高了疗效。VP
16为细胞周期特异性药物，与铂类药联用，从不同环节对细胞产生杀伤作用，从而提高疗效。

　　关场香等 ［18］  报道65例阴道和外阴恶性病变的治疗结果，比较了27例单纯化疗和38例化疗加微波透热疗法的疗效，结果发现化疗与微波透热疗法合用，原发癌总有效率为81.3%，其中4例CR;对复发癌疗效由单纯化疗的14.3%提高到42.9%;长期观察显示瘤体变小，便于进一步手术或化疗。

　　 Sekiba ［19］  报道微波加热与联合化疗或放疗合用治疗94例不同部位的妇科恶性肿瘤，结果表明微波加热能增强化疗或放疗的疗效，肿瘤组织病理损伤加剧，瘤体缩小，预后改善。

　　Colombo等 ［20］  应用局部微波加热结合MMC膀胱灌注化疗的方法治疗44例表浅的移行膀胱癌，内窥镜证实治疗后膀胱肿瘤有坏死，总的有效率90.8%（CR70.4%，PR20.4%），毒性反应不大，无严重并发症。

　　Colombo ［21］  还采用腔内新辅助化疗结合微波治    疗52例移行膀胱癌，随机分组:1组29例接受腔内 新辅助化疗和局部微波热疗，2组23例只接受腔内化疗。两组患者腔内均灌注MMC40mg。7～10天后所有患者通过尿道切除残余和可疑肿瘤。结果病理完全缓解1组为66%，2组为22%，两组差异明显（P<0.01），表明膀胱表浅肿瘤施行腔内化疗结合微波热疗是一种可行、安全、微创的新辅助化疗方法。

　　Paroni等 ［22］  定了膀胱表浅的移行上皮细胞癌腔内热灌注化疗时MMC的药代动力学变化。实验分四组:A组（n=12）膀胱内灌注20mgMMC加局部微波热疗，B组（n=13）仅用膀胱内灌注20mgMMC，C组（n=16）膀胱内灌注40mgMMC加局部微波热疗，D组（n=10）仅用膀胱内灌注40mgMMC。A、B、D组膀胱肿瘤切除后给予辅助化疗。而C组仍有肿瘤存在时给予肿瘤切除。灌注前和灌注时每15min抽血1次。用高压液相法（HPLC）测定血浆和尿中MMC浓度。结果发现C组血浆MMC浓度最高，但远低于骨髓抑制的阈浓度（仅为其1/6）。局部热疗30、45和60min后能增加灌注化疗药后的血浓度（即增加药物吸收入血）。但仅增加灌注药浓度（B、D两组）则血内浓度不增加。C组MMC的吸收峰值明显升高，药代动力学变化与其他几组也明显不同。    5.2 热灌注治疗恶性胸水 方法:对患侧胸腔先行闭式引流，排净胸水，然后经胸腔引流管快速滴注事先加热至43℃的生理盐水300～500ml，其中溶解羟基喜树碱20mg。每周1次，3
周为1个疗程。

　　蒋新建 ［23］  报道羟基喜树碱与加热生理盐水联合胸腔灌注治疗恶性胸水102例。结果为羟基喜树碱的热灌注有效率为94.1%，显著高于对照组（常温生理盐水+化疗药）的72.5%;二者毒副作用无统计学差异。结论认为羟基喜树碱胸腔热灌注治疗恶性胸水安全有效且经济方便。
　　
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　　（收稿日期:2004-06-07） （编辑海 涛）