点击显示 收起
【摘要】 结缔组织病是一类自身免疫性疾病，累及呼吸系统可出现肺动脉高压，多数患者出现症状晚且不典型，确诊时已发展成肺源性心脏病，治疗困难，预后较差。故为了更好的作到早期诊断，早期治疗，本文对结缔组织疾病合并肺动脉高压的流行病学，发病机制，诊断及治疗分别进行了综述。
关键词 结缔组织病 肺动脉高压 系统性红斑狼疮 系统硬化症 内皮素—1（ET-1）血管内皮生长因子（VEGF） 转化生长因子-β（TGF-β） 一氧化氮（NO） 一氧化氮合酶（NOS） 雷诺病 依前列醇
1 流行病学
肺动脉高压与结缔组织病密切相关，日本的MHW（the ministry of health and welfare）报道混合结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）继发肺动脉高压的比例最高，（50.2%）其次为系统硬化（systemic sclerosis，SSc）（26.4%） ［2］ 。国外文献报道CREST综合征并发肺动脉高压的比例也很高（60%），且死亡率高，伴发肺动脉高压的CREST综合征患者的两年生存率仅为40%，而不伴肺动脉高压者可超过80% ［3］ 。国内协和医院，对700例结缔组织病住院病人进行回顾性研究，结果发现:肺动脉高压发生率依次为系统硬化（13.6%）;多发性肌炎/皮肌炎（dermatomyositis，DM）（6.1%）;原发干燥综合征（5.2%）;混合结缔组织病（4.8%）;系统性红斑狼疮（3.6%） ［4］ ，而并发严重的肺动脉高压的结缔组织病的顺序为系统硬化、系统性红斑狼疮。继发于结缔组织病的肺动脉高压多合并心瓣膜病，肺栓塞，间质性肺病，或与上述综合因素相关，上述病变均可引起肺循环阻力增加，肺动脉压增高 ［5］ 。
2 发病机制
2.1 细胞学基础
2.1.1 内皮素及其受体 Varga J等经研究报道SSc患者血液和肺泡灌洗液中的内皮素-1（ET-1）水平升高，有免疫活性的ET-1及其受体在肺微血管表达增强，且伴肺动脉高压的SLE患者的血清ET-1水平也高于无肺动脉高压者 ［6］ 。ET-1是迄今为止最强的血管收缩活性多肽，在血管紧张素Ⅱ，低氧血症，机械压力等刺激下产生，能作用于Eta受体起平滑肌丝裂原和血管收缩剂作用，作用于Etb受体则促进细胞增生和胶原产生，引起肺动脉肺毛细血管和肺静脉强烈收缩，肺循环阻力增加，同时促进炎性介质合成和释放，刺激血管平滑肌细胞的增生和肥大 ［7］ 。所以，ET-1在肺动脉高压的发病机制中发挥重要的作用，临床Ⅲ期实验表明ET受体拮抗剂，Bosentan，治疗原发和继发性肺动脉高压与前列腺素类药物有相似疗效 ［8］ 。
2.1.2 生长因子 肺血管结构重建在肺动脉高压的发病机制中具有重要作用，前者的致病因子均可以直接或间接改变生长因子的表达，而引起肺血管平滑肌增生肥厚，导致肺动脉高压。所以，近年来多种生长因子致肺动脉高压的机制的研究正深入开展。（1）血管内皮生长因子（VEGF）。VEGF是一类多功能生长因子，多种细胞都具备分泌VEGF的功能，它是微血管和大血管内皮细胞有力的促分裂素（包括动脉，静脉和淋巴管），有明显的促进成纤维细胞，内皮细胞的生长，合成和分泌胶原等细胞基质的作用，并具有促血管形成活性 ［9］ 。
VEGF存在于肺泡，支气管内皮细胞，血管平滑肌细胞和巨噬细胞中，编码VEGF的基因广泛存在于肺组织。此外，多种细胞因子和生长因子均可上调VEGF基因的表达，如EGF，TGF-α和β，IL-1，IL-6，PGE2，IGF-1，PDGF等 ［10］ 。它可通过旁分泌方式作用于肺小动脉内膜，促内膜增厚以及介导新生血管的形成，由此产生明显的肺血管重建和肺动脉高压 ［11］ 。（2）转化生长因子-β（TGF-β）是一类结构和功能相近的多肽类物质，对细胞具有双向调节的作用，即对不同的细胞有刺激和抑制其生长的作用。它在肺动脉高压的肺血管表达明显增强 ［12］ 。用TGF-β对血管内皮细胞进行转染，可使血管内膜和中膜增厚，它通过血小板衍生生长因子PDGF的分泌促进平滑肌细胞生长;可通过VEGF刺激血管内皮细胞增生。还可以作为一种刺激和分化因子，促进间质细胞产生细胞外基质，如纤维连接素，糖蛋白，胶原和弹性蛋白等 ［13］ 。在一些家族和散发性原发性肺动脉高压患者中，编码骨形态生发蛋白Ⅱ受体（BMPR2）的基因发生突变，BMPR2是TGF-β的受体，而TGF-β又是组织纤维化过程中的关键因子如在SSc引起的组织纤维化中就有TGF-β的参与，这一发现提示BMˉPR2的基因突变可能参与了病理性血管重建 ［14］ 。（3）胰岛素样生长因子（IGF），碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），血小板衍生生长因子（PDGF），也具有刺激血管内皮细胞和平滑肌细胞增殖和分裂的功能，在肺血管结构重建中起重要作用。
2.1.3 一氧化氮（NO）和一氧化氮合酶（NOS） NO是重要的血管调节因子，以旁分泌方式激活血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶，生成cGMP，后者作为第二信使使平滑肌细胞内Ca 2+ 浓度降低而导致平滑肌舒张。血管内皮一氧化氮合酶（NOS-Ⅲ）是NO合成的关键酶，研究发现肺动脉高压患者的肺动脉NOS-Ⅲ表达减少，减弱了NO舒张血管平滑肌和抗平滑肌增生的作用 ［15］ 。SSc相关的肺动脉高压疾病模型显示，肺小动脉内皮细胞损伤后血管舒张因子一氧化氮和前列腺素的产生减少，肺动脉痉挛，管腔狭窄，肺动脉压力增高 ［7］ 。
2.1.4 细胞钾通道 研究发现肺动脉高压患者的肺动脉平滑肌细胞处于相对去极化状态，而且具有较高的细胞内钙水平，电压依赖的钾通道阻滞剂可以使肺动脉平滑肌细胞内钙水平不再升高，现研究证实肺动脉高压患者肺动脉平滑肌细胞存在钾通道功能障碍 ［16］ 。
2.1.5 一氧化碳（CO） 一氧化碳（CO）和血红素氧合酶（HO）在肺动脉高压和高血压中的作用越来越受到重视，HO是血红素降解和限速酶，可使血红素生成胆红素和CO。而CO是一类新的信使分子和 血管舒张因子，它的作用机制较复杂，它可以直接作用于血管中膜平滑肌细胞，激活可溶性鸟苷酸环化酶调节cGMP;还能影响平滑肌细胞的Ca 2+ 浓度，并对内皮细胞发挥作用，间接抑制平滑肌细胞增生 ［17，18］ 。当然，正常情况下，CO的调节并非占优势，然而一旦NO在内皮细胞的产生中受到非正常因素的影响，CO就可成为内皮细胞和血管平滑肌细胞中基因表达和cGMP水平的重要调节物。
2.2 病理学改变
结缔组织病继发的肺动脉高压病理改变与原发性肺动脉高压相似。死亡病例的连续病理切片显示血管改变中有显著的中膜肥厚，它是内皮细胞对血管平滑肌调控出现异常的结果。 ［19］ 其次，内膜增生是继中膜肥厚和血管收缩后出现的另一特征性改变，使管腔狭窄，血流缓慢，血液呈高凝状态。文献报道原发性肺动脉高压患者血浆纤维蛋白肽A水平升高，反映肺血管内的高凝状态，甚至最终将导致肺血管内原位血栓的形成。
3 临床表现
多数病人起病隐匿，一旦出现症状，病情已不可逆，因此早期发现对预后十分重要。逐渐出现的活动后气促，干咳，心悸，胸痛常为它的临床表现，查体可发现肺动脉瓣区第二心音亢进，此外国内外相关文献均有报道，雷诺现象是结缔组织病并发肺动脉高压的易患因素 ［20，21］ ，提示寒冷缺氧等刺激时亦可能引起肺小动脉痉挛收缩，肺血管阻力增加，此虽为可逆性病变，但反复发生可引起肺缺氧性损伤。伴有雷诺现象的系统性红斑狼疮的肺动脉高压的发生率明显高于不伴雷诺现象的患者。
4 辅助检查与诊断
心电图检查，心脏超声多普勒，胸部X线和/或CT，肺功能检查均是方便而常用的诊断方法，近年发现右心导管检查成为明确诊断肺动脉高压。监测肺动脉肺毛细血管楔压和进行血管扩张剂实验的有效方法 ［22］ 。尤其是24h漂浮导管对肺动脉压力的监测有助于了解肺动脉压力增高时循环系统的变化。目前，心脏多普勒超声在我国的应用比较广泛，除可以评估肺动脉压力和血流动力学外，还可以观察心脏室腔和瓣膜的结构和功能 ［23］ 。
经上述检查，平均肺动脉压静息状态下>25mmHg，活动状态下>30mmHg可以诊断肺动脉高压，平均肺动脉压>60mmHg，伴胸闷，呼吸困难或右心衰者为重度 ［4］ ，WHO根据病情严重程度，将肺动脉高压分为NYHA ClassⅠ～Ⅳ ［35］ 处于ClassⅠ时，病人正常生活不受限制;ClassⅡ时，病人正常生活引起症状反应，生活轻微受限;ClassⅢ的病人在少量活动时即引起症状反应，生活显著受限;ClassⅣ的病人不能参与任何活动，静息状态下也可出现症状反应。对结缔组织病并发肺动脉高压患者的血清进行免疫学分析发现:（1）抗人类内皮细胞抗体（aECA），aECA阳性者肺动脉高压和指梗塞及坏疽的发生率明显高于无肺动脉高压的患者 ［24］ 。故aECA可能参与了血管损伤机制，而肺动脉高压可能是血管损伤的肺部表现。（2）Ig抗心磷脂抗体—aCL滴度升高，其效价与平均动脉压具有明显的相关性，aCL是反复血栓，栓塞发病的一个重要因素，因此它的出现对诊断肺动脉血栓引起的肺动脉高压有一定意义 ［25］ 。（3）另有报道，抗-u1RNP和抗—dsDNA及抗拓普异构酶抗体1（抗Scl-70抗体），在结缔组织病并发肺动脉高压患者的肺小动脉内皮增生的免疫过程中起重要作用 ［26］ 。
5 治疗
（1）早期，强化治疗原发病是治疗成功的关键，糖皮质激素和免疫抑制剂的应用可根据具体病例进行掌握。（2）及时给予钙离子阻滞剂等血管扩张剂治疗，但晚期患者的血管平滑肌增生明显，常规血管扩张剂的效果欠佳。（3）对于血管扩张剂的效果欠佳和病情较重的患者应用前列环素制剂 ［27］ 。目前国内外文献报道最多的是依前列醇 ［28］ ，这基于它的扩张肺动脉作用，它在肺动脉高压的长期治疗中有扩血管、抗血栓形成及恢复肺血管内皮完整性的作用 ［29］ 。长期静脉注射依前列醇效果较好 ［30］ ，起始计量在2～62ng/kg·min并应根据患者的具体反应进行调整，可予每两月增加一次，每次增加1～2ng/kg·min，并观察其疗效 ［29］ 。（4）NO:NO具有血管舒张作用，肺动脉高压患者呼出的NO浓度与肺动脉压之间呈负相关关系。吸入NO后肺循环阻力可下降34%，肺动脉平均压下降17%。亦有口服NO合成的前体药左旋精氨酸治疗肺动脉高压，但效果并不如吸入途径给药好 ［15］ 。（5）内皮素受体拮抗剂:一些结缔组织病患者血清内皮素水平升高，文献报道内皮素受体拮抗剂泼沙坦可以降低结缔组织病合并肺动脉高压患者的肺血管阻力和肺动脉压，明显增加活动耐力 ［31］ 。（6）5-羟色胺受体拮抗剂:由于活化的血小板释放5-羟色胺可能在肺动脉高压发病机制中发挥一定作用，临床上应用5-羟色胺受体拮抗剂酮色林和沙格雷酯治疗肺动脉高压，起到降低肺动脉压，增加心输出量的作用 ［32，33］ 。（7） 其他:氧疗，抗凝治疗也很重要。（8）合并肺动脉高压的结缔组织病患者常伴有肺血栓的形成和狭窄的肺动脉，故手术治疗也是选择之一。国外文献报道，肺动脉内膜切除术 ［34］ 可以提高部分病人的生存率。
参考文献
1 Sean Gaine，赵明中.肺动脉高压.美国医学会杂志，中文版.2001，20（6）:306-330.
2 Yoshida S，Katayama M.Pulmonary hypertension in patients with connecˉtive tissue diseases.Nippon-Rinsho，2001，59（6）:1164-1167.
3 Stupi AM，Steen VD，Owens GR，et al.Pulmonary hypertension in the CREST syndromen variant of systemic sclerosis.Arthritis Rheum，1986，29:515.
4 张奉春，董怡.结缔组织病中肺动脉高压临床特点分析.中华风湿病学杂志，1999，3（1）:5-7.
5 Pan TL，Thumboo J，Boey ML.Primary and secondary pulmonary hyperˉtension in systemic lupus erythematosus.Lupus，2000，9（5）:338-342.
6 Varga J.Pulmonary hypertension in systemic scolerosis:Bete Noire No More Curr Opin Rheumatol，2002，14（6）:666.
7 Deal Papa，Nicoletta，Colombo，et al.Circulating Endothelial Cells as a Marker of Ongoing Vascular Disease in systemic Sclerosis.Arthritis&Rheumatism，2004，50（4）:1296-1304.
8 Kenyon KW，Nappi JM.Bosentan for the treatment of pulmonary of pulˉmonary arterial hypertension.Ann Pharmacother，2003，37（7）:1055-1062.
9 邹小英，钟小宁，何志义.低氧性肺动脉高压与内皮素-1、血管内皮生长因子的相关性研究.广西医科大学学报，2000，17（4）:581-582.
10 Nppoleone F，Davis-Smyth T.The biology of vascular endothelial growth factor.Endocrine Reviews，1997，18（1）:4-21.
11 Presberg K，Dincer H.Pathophysiology of pulmonary hypertension due to lung disease.Current Opinion in Pulmonary Medicine，2003，9（2）:131-138.
12 Olschewski H，Rose F，Grunig E.Cellular pathophysiology and therapy of pulmonary hypertension.Journal of Laboratory&Clinical Medicine，2001，138（6）:367-377.
13 Morrell N，Yang XD，Upton P.Altered growth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from patients with primary pulmonary hyperˉtension to transforming growth factor-beta and bone morphogenetic proˉteins.Circulation，2001，104（7）:790-795.
14 Trembath A，Harrison R.Insights into the genetic and molecular basis of primary pulmonary hypertension.Pediatric Research，2003，53（6）:883-888.
15 Preston I，Klinger J，Landzberg M.Vasoresponsiveness of Sarcoidosis-Associated Pulmonary Hypertension.Chest，2001，120（3）:866-872.16 Yuan XJ，Aldinger A，Orens J，et al.Circulation，1996，94:1-49.
17 王关嵩，钱桂生，杨晓静，等.一氧化碳对低氧性血管平滑肌细胞增生的作用.中国病理生理杂志，2000，16（1）:115-117.
18 王关嵩，钱频，蔡文琴，等.CO作用后大鼠肺血管细胞增值和调亡状况的研究.第三军医大学学报，2002，24（1）:66-68.
19 Pietra GC，Edwards WD，Kay JM，et al.Circulartion，1989，80:1198-1206.
20 Li EK，Tam LS.Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus:clinical association and survival in18patients.J-Rheumatol，1999，26（9）:1923-1929.
21 Sanchez Olivier，Nunes Hilario，Sitbon Olivier，et al.Hypertension arˉterielle pulmonaire associee a la sclerodermie Pulmonary hypertension asˉsociated with systemic sclerosis.Ann-Med-Interne-（Paris），2002，153（4）:250-259.
22 Mochizuki T，Aotsuka S，Satoh T.Clinical and laboratory features of luˉpus patients with complicating pulmonary disease.Respir-Med，1999，93（2）:95-101.
23 李松年，席玉敏.系统性红斑狼疮患者心脏受累的超声心动图分析.淮海医药，2000，18（2）:99-100.
24 Negi VS，Tripathy NK，Misra R，et al.Antiendothelial cell antibodies in scleroderma correlate with severe digital ischemia and pulmonary arterial hypertension.J Rheumatol，1998，25（3）:462.
25 Nishimaki T，Aotsuka S，Kondo H，et al.Immunological analysis of Pulˉmonary hypertension in connective tissue diseases.J-Rheumatol，1999，26（11）:2357-2362.
26 Okawa Takatsuji M，Aotsuka S，Fujinami M，et al.Up-regulation of inˉtercellular adhesion molecule-1（ICAM-1），endothelial leucocyte adˉhesion molecule-1（ELAM-1）and class II MHC molecules on pulˉmonary artery endothelial cells by antibodies against U1-ribonucleoproˉtein.Clin-Exp-Immunol，1999，116（1）:174-180.
27 Mok MY，Tse HF，Lau CS.Pulmonary hypertension secondary to sysˉtemic lupus erythematosus:prolonged servival following treatment with intermittent low dose ilprost.Lupus，1999，8（4）:328-331.
28 Robbins IM，Gaine SP，Schilz R，et al.Epoprostenol for treatment of pulmonary hypertension in patients with systemic lupus erythematosus.Chest，2000，117（1）:14-18.
29 曹铁生，袁丽君，段云友，王作军，庄磊.依前列醇长期治疗原发性肺动脉高压的临床资料分析，中华内科杂志，2003，2（2）:106-109.
30 Humbert M，Sanchez O，Fartoukh M，et al.Short-term and long-term epoprostenol（prostacyclin）therapy in pulmonary hypertension secondary to connective tissue diseases:results of a pilot study.Eur-Rsepir-J，1999，13（6）:1351-1356.
31 Simon C.Recent advances in the treatment of pulmonary hypertension.Current Opinion in Anaesthesiology，2003，16（3）:331-336.
32 Eddahibi S，HumbertM，Fadel E.Serotionin transporter overexpression is responsible for pulmonary artery smooth muscle hyperplasia in primary pulmonary hypertension.Journal of Clinical Investigation，2001，108（8）:1141-1150.
33 Kato S，Kishiro I，Machida M，et al.Suppressive effect of sarpogrelate hyˉdrochloride on respiratory failure and right ventricular failure with pulˉmonary hypertension in patients with systemic sclerosis.J Int MedRes，2000，28:258.
34 Sato N，Kyotani S，Sakamaki F，et al.Pulmonary thromboendarterectomy for chronic pulmonary thromboembolism in three patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome.Nihon-Kokyuki-Gakkai-Zasshi，2000，38（12）:958-964.
35 Mehran M，Carmelle VR，Jason XJ.Ion channels in pulmonary arterial hypertension.Progress in Cardiovascular Disease，2002，45:181-114.
作者单位:100000北京同仁医院内科
（收稿日期:2004-07-16） （编辑晓 青）