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【摘要】 目的 探讨乌司他丁对原发性肝癌术后行门静脉化疗肝功能和机体免疫功能的影响。 方法 选择门静脉化疗患者37例，随机分为治疗组（n=22）和对照组（n=15），治疗组在化疗时连续使用乌司他丁7天，20万u/bid，微泵持续滴注，检测和分析化疗前、后不同时期肝功能和免疫机能的变化。 结果 化疗4天后ALT、AST、TBIL明显升高（P<0.05），经乌司他丁治疗后ALT、AST、TBIL明显降低（P<0.01）;患者CD4 + 细胞计数，CD4 + /CD8 + 比值及NK细胞活性治疗组与对照组比较差异有显著性（P<0.05），两组患者的CD3 + 、CD4 + 、CD4 + /CD8 + 比值以及NK细胞活性均在化疗4天后明显降低，7天后同升;乌司他丁治疗组波动幅度较小。结论 乌司他丁具有良好的肝功能保护作用，能增强门静脉化疗时的免疫功能。
关键词 乌司他丁 化疗 门静脉 免疫功能 肝功能
Effects of ulinastatin on immune and liver function in portal vein chemotherapy after resection of hepatocellular carcinoma
Wen Jiyu，Miao Huilai
Department of Medical Oncology and Hepatobiliary Surgery，Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Zhanjiang524001.
【Abstract】 Objective To explore the effects of ulinastatin（UTI）on immune and liver function in portal vein chemotherapy after resection of hepatocellular carcinoma.Methods 37patients with portal vein chemotherapy were divided into UTI group（n=22）and control group（n=15）.2×10 5 units of UTI was continuously given with micro-pump，then the dosage was used twice a day up to7days.Test of immune and liver function were performed pre-chemotherapy and at different time periods post-chemotherapy.Results The level of ALT，AST and TBIL were sig-nificantly rose on the fourth post-chemotherapy day comparison with pre-chemotherapy（P<0.01）.The level of ALT，AST and TBIL in UTI group were significantly lower than those in control group（P<0.05）.There were signifi-cantly differences in activity of CD4 + ，CD4 + /CD8 + ，NK cell between UTI group and control group（P<0.05），the tendency of CD3 + ，CD4 + ，CD4 + /CD8 + ratio，NK cell descended on the4th day，and rose on the7th day7after por-tal vein chemotherapy in two groups.Conclusion UTI could significantly improve the immune and liver function in portal vein chemotherapy after resection of hepatocellular carcinoma.
Key words ulinastatin chemotherapy portal vein immune function liver function
乌司他丁是从健康男性尿液中分离纯化的一种广谱的酶抑制剂，具有稳定溶酶体膜、清除氧自由基及内毒素、抑制炎性介质释放及提高机体免疫力的作用 ［1，2］ 。本文选择我院2002年1月～2004年6月肝癌术后行门静脉化疗的患者，研究乌司他丁的保护作用。
1 临床资料
1.1 一般资料 原发性肝癌切除术后行门静脉化疗的患者37例，男31例，女6例，平均年龄54.3岁（32～75岁），术前肝功能Child分级均为A、B级，均行肝癌一期切除，门静脉化疗泵置入术，第一次化疗时肝功能均恢复到正常水平，将患者随机分成两组，乌司他丁治疗组22例，其中男18例，女4例;对照组15例，其中男13例，女2例，经统计学分析两组临床资料差异无显著性。
1.2 化疗方案和治疗方法 门静脉化疗方案为:5-FU1000mg化疗第1天用，顺铂80mg化疗第2天用，丝裂霉素16mg化疗第3天用，所用药物均经门静脉泵注入。治疗组化疗1～7天应用乌司他丁，剂量为20万u溶于5%葡萄糖溶液48ml中，4ml/h持续微泵注入，每日2次，对照组不用乌司他丁;两组均常规使用维生素，还原型谷胱甘肽及普通护肝药物治疗。
1.3 检测指标和方法
1.3.1 标本采集 两组患者均在化疗前1天、化疗后1、4、7天在清晨空腹状态下抽血5ml检测肝功能，另抽5ml血，置于2～8℃冰箱保存，备T淋巴细胞亚群和NK细胞的测定。
1.3.2 肝功能测定 ALT、AST、TBIL均采用全自动生化分析仪测定。
1.3.3 T淋巴细胞亚群的测定 采用CD系列mAb间接荧光法测定，其中CD3 + 与全部成熟T细胞（TT）反应，CD4 + 和CD8 + 分别识别辅助性T细胞和抑制性T细胞亚群。
1.3.4 NK细胞活性测定 采用MTT比色法测定。
1.4 统计学方法 数据以均数±标准差（ˉx±s）表示，组间比较采用t检验，由SPSS11.5统计软件完成。
2 结果
2.1 乌司他丁对化疗后肝功能的影响 由表1可见化疗4天后ALT、AST、TBIL明显升高（P<0.05），提示肝功能受到损害;经乌司他丁治疗后ALT、AST、TBIL明显降低，较对照组好转，统计学上差异有非常显著性（P<0.01），提示肝功能得到保护。
表1 乌司他丁对化疗后肝功能的影响 （略）
注:与化疗前比较， △ P<0.05;与对照组同一时段比较， * P<0.01
2.2 乌司他丁对化疗后T细胞亚群及NK细胞的影响 由表2中可见患者CD4 + 细胞计数，CD4 + /CD8 + 比值及NK细胞活性，治疗组与对照组比较差异有显著性（P<0.05），两组患者的CD3 + 、CD4 + 、CD4 + /CD8 + 比值以及NK细胞活性均在化疗4天后明显降低，7天后回升。CD8 + 在化疗后4天升高，7天后逐渐回降，而且乌司他丁治疗组波动幅度较小。
表2 乌司他丁对化疗后T细胞亚群及NK细胞的影响 （略）
注: * 与对照组同时段比较P<0.05
3 讨论
手术切除为根治肝癌的最有效方法，但术后肝癌复发率高，5年复发率可高达60% ［3］ 。先前研究认为术后进行门静脉化疗能明显降低复发率和转移率。但近年发现，化疗后均具有损害肝功能及机体免疫功能的作用，可能影响肿瘤的治疗效果。对于如何进一步增高术后化疗效果，减轻副作用，延长生存期，仍是目前关注的热点。
本文病例发现在门静脉化疗后4天肝功能改变明显，ALT、AST明显升高，而此时应用乌司他丁治疗的患者肝功能得到明显保护，且波动幅度较小，说明乌司他丁能保护化疗药物所致的肝功能损害。乌司他丁通过稳定脂类膜的作用，防止细胞及溶酶体膜的损害，减少溶酶体的释放;也能抑制多种酶的活性选择性的保护Ca 2+ 通道的结构，减少Ca 2+ 内流，维护细胞内Ca 2+ 平衡，阻断由于细胞内Ca 2+ 浓度升高而引起的磷脂酶A 2 的活性升高，从而保护溶酶体的完整性;还可以抑制中性粒细胞活性蛋白酶，防止中性粒细胞等的聚集，抑制炎性介质的过度释放减轻组织的损害程度。从多个方面来保护化疗药物所带来的肝脏损害，从而减少化疗所带来的副作用。
免疫功能的稳定有赖于辅助性T细胞（Th）和抑制性T细胞（Ts）两亚群间的平衡，CD4 + 细胞能促进效应细胞的抗肿瘤作用，CD8 + 主要起免疫抑制作用，CD4 + /CD8 + 比值反映了Th/Ts两者之间的平衡，可作为衡量肿瘤患者免疫抑制程度的指标，NK细胞的活性大小也影响体内抗肿瘤作用的效果。本组资料还发现门静脉化疗时患者的T细胞免疫功能的NK细胞的活性明显受到抑制，而应用乌司他丁的CD4 + 、CD4 + /CD8 + 比值及NK细胞活性较未治疗组明显增高。由于肝癌患者多伴有免疫功能低下，手术创伤可进一步抑制免疫功能，而且术后将维持一段较长时间 ［4，5］ ，若术后只进行单纯的门静脉化疗，可加重损害机体的免疫功能，可增加肝癌的复发机会。乌司他丁对T细胞亚群功能和数量的改善有积极作用，能纠正其异常分布，从而可以影响患者术后的康复和肿瘤复发、转移的时间，提高化疗效果。
参考文献
1 Nosokawa T，Hori Y，Nakagana M，et al.Effect of ulinustatin on immuni-ty during anesthesia and surgery for malignant disease.Masui，1989，38（10）:1341-1348.
2 潘成，虞惠康，罗月娥.注射用乌司他丁.中国新药杂志，2000，9:23.
3 梁安民，莫钦国，杨南武.原发性肝癌的综合治疗-附607例报告.癌症，2004，23（2）:211-214.
4 黎乐群，苏智雄，彭民浩.手术打击对原发性肝癌病人术后免疫功能影响的研究.中华肝胆外科杂志，2004，10（6）:420-421.
5 Delogu G，Morreti S，Famularo G，et al.Mitochondrial perturbations and oxidant stress in lymphonytes from patients undergoing surgery and gen-eral anesthesia.Arch Surg，2001，136:1190-1196.
（编辑海 天）
作者单位:524001广东医学院附属医院