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慢性病贫血（ACD）是临床上最常见的贫血，其发病率仅次于缺铁性贫血（IDA）。ACD是在慢性感染、炎症、肿瘤和创伤等基础上伴发的一组轻到中度的贫血。患者血清铁及总铁结合率均低于正常，血清铁蛋白水平正常或增加，血清转铁蛋白受体水平不增高和单核-巨噬细胞系统（MMS）铁水平增高是ACD不同于IDA的显著铁代谢特点。早年ACD曾被称为“铁粒幼细胞贫血伴网状内皮细胞系统含铁血黄素沉着症”。因ACD伴随某些慢性感染、炎症、肿瘤及持续的外科创伤存在，20世纪70年代改称为“慢性病贫血”。随着对细胞因子研究的进展，对ACD的发病机制有了进一步的解释。
1 ACD的发病机制
ACD的发病机制尚未完全阐明。既往多认为与红细胞寿命缩短、铁的释放及利用障碍、幼红细胞对促红细胞生成素（EPO）反应性降低，骨髓对贫血的代偿不足等有关。ACD患者血清铁和转铁蛋白饱和度降低，而MMS铁增多，表明MMS铁释放障碍是ACD重要发病机制之一。目前对细胞因子及一氧化氮在ACD发病中的作用备受关注。
1.1 红细胞寿命缩短 其原因可能是:（1）在慢性炎症或感染情况下，各种致炎因子刺激机体产生各种炎性细胞因子，引起高细胞因子血症，可能增强MMS活性，导致红细胞破坏增多，寿命缩短;（2）细胞膜损伤;（3）肿瘤及细菌毒素导致的溶血;（4）血管损伤 ［1］ 。在试验中亦观察到将ACD（类风湿性关节炎合并的贫血）患者的红细胞输给正常人，其红细胞寿命是正常的，如将正常人的红细胞输给ACD患者，则其红细胞寿命缩短。说明这种溶血不是由于红细胞本身而是由于红细胞外因素所致。
1.2 幼红细胞对促红细胞生成素（EPO）反应性降低，骨髓对贫血的代偿不足 TfR是一种跨膜糖蛋白，能特异地与血浆中携铁的转铁蛋白结合并经受体介导的胞饮作用将铁运至细胞。骨髓幼红细胞因其合成血红蛋白（Hb）的特殊功能，故膜上有丰富的TfR表达，占体内总TfR的80%，因而是TfR的主要来源。细胞内缺铁，EPO的刺激及细胞周期的S期是促进骨髓红系生成及单个幼红细胞TfR表达最重要的因素。骨髓幼红细胞TfR的降低参与了ACD的发病。其表达降低的机制可能是:（1）当慢性炎症、感染及肿瘤时，体内白细胞介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）及干扰素（INF）等细胞因子增多，不仅可抑制EPO的产生，且可影响骨髓，使其对EPO的反应迟钝，抑制红系祖细胞集落（CFU-E）的形成，因此，贫血得不到代偿;（2）由于ACD患者呈现保护性的甲状腺功能降低，T 4 向T 3 的转换率低，使组织中氧的消耗降低，缺氧的信号不明显，因此不能使机体产生足够的EPO，使贫血无法代偿;（3）IL-1、TNF可减少TfR的表达。由于骨髓幼红细胞TfR的降低，Hb合成减少。另外TfR的水平与骨髓中红系祖细胞的数目呈现正相关，能够提供红系增生速度的量化指标，故TfR降低示红系祖细胞的减少 ［1，3，8，9］ 。
1.3 铁的释放及利用障碍 ACD时血清铁降低，其原因可能是:（1）肿瘤细胞及细菌的生长均需要铁，血清铁低是机体对之的一种反应;（2）巨噬细胞过度摄取铁，造成血清铁降低而储存铁增加;（3）炎症时IL-1分泌增多，刺激中性粒细胞释放乳铁蛋白，与转铁蛋白竞争与铁的结合。由于这类贫血患者的铁多储存在单核-巨噬细胞内，铁的再利用有障碍，故ACD患者的铁代谢是不正常的 ［1］ 。目前研究已经阐明ACD铁代谢异常环节为:（1）MMS铁释放障碍;（2）肠道铁吸收降低。前者导致ACD患者早期出现血清铁降低，转铁蛋白饱和度降低（即低铁血症）和正细胞正色素性贫血。随疾病持续时间延长，患者肠道铁吸收减少和MMS铁释放障碍，使患者体内存储铁不断被耗竭而产生铁缺乏症，并最终出现小细胞低色素性贫血 ［5，10］ 。
1.4 ACD发病机制 近年来对一氧化氮（NO）在ACD发病中的深入研究，为进一步揭示ACD发病机制带来了一线希望。许多资料显示介导免疫及炎症反应的细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ）在ACD患者血清中增高，从而使可诱导的一氧化氮合酶（NOS）高表达，使NO大量产生。NO通过多种机制导致贫血:（1）NO可直接抑制红系祖细胞及造血干细胞的增殖并诱导其凋亡;（2）NO通过铁调节蛋白（IRP）/铁反应元件（IRE）途径抑制血红素合成中的限速酶eALAs（δ氨基-γ酮戊酸合成酶）的翻译及直接抑制亚铁螯合酶的Fe-S基团而降低亚铁螯合酶的活性，从而抑制血红素的合成;（3）NO使IRP-2关键巯基发生亚硝基化，导致IRP-2的失活和降解，此作用在ACD时调控转铁蛋白受体（TfR）合成降低及铁蛋白（Fn）合成增加上发挥了重要作用;（4）NO抑制多种与线粒体电荷传递系统及三羧酸循环有关的酶，通过作用于酶的Fe-S基团而影响线粒体呼吸，使ATP生成减少，从而抑制转铁蛋白中铁的吸收。以上表明NO在ACD发病中发挥了重要的作用，提示我们研制特异性阻断病理性iNOS或NO的药物应用于临床是治疗ACD的一条新途径 ［4，6，7］ 。
1.5 铁转运和铁调节蛋白 近年国外学者发现几种新的铁转运和铁调节蛋白，尤其hepcidin（Hepc）发现极大地丰富人们对机体铁稳态调控和ACD分子发病机制认识。Hepc最初由Krause和Park两研究小组于2000年分别从人血超滤液和尿中分离出来，是一种具有抗微生物活性的小分子 肽，分别命名为LEAP-1和Hepcidin。实际上，Pigeon等2001年采用“抑制性扣除杂交法”寻找与小鼠肝铁负荷增多相关基因时才明确Hepc是机体铁稳态调控中一种重要的调节分子或铁稳态调节激素。Hepc基因高水平表达于肝细胞，其它组织表达水平极低或无表达。肝脏是Hepc蛋白合成和分泌的主要场所，现已从人血和尿液中分离出Hepc。目前研究表明，Hepc基因的表达受饮食铁水平、机体铁状况、各种致炎因子、细菌、内毒素和细胞因子等各种因素调节，但具体调控机制尚未完全阐明。Hepc是机体铁稳态调控中关键性负相调节分子或铁稳态调节激素，具有抑制肠道铁吸收、抑制MMS铁释放和抑制母婴铁转运的作用。目前已有研究表明，肝细胞Hepc与肠道铁转运分子表达水平间呈负相关。Hepc可能通过某种目前尚未阐明的机制，“感知”机体的铁状况和红系造血对铁的需求，并作为一种小分子肽性质的铁调节激素，将信号传递至肠道、MMS及胎盘等靶器官，调节这些器官铁转运蛋白的转录和合成，最终影响肠道铁吸收、MMS铁释放和母婴铁转运。目前多数学者趋向认为Hepc是ACD分子发病机制中最为重要下游效应分子之一，在ACD分子发病机制方面发挥着关键性调节作用。可能成为一种治疗机体铁代谢相关性疾病重要靶分子［10］ 。
2 ACD的临床表现
一般为轻至中度贫血，进展较慢。贫血症状常被基础疾病（炎症、感染或肿瘤）的临床表现所掩盖。早期表现正细胞正色素性贫血，以后为小细胞低色素性贫血。患者的血清铁（SI）及总铁结合力（TIBC）均低于正常，故转铁蛋白饱和度（TS）正常或稍低于正常，血清铁蛋白（SF）增高，红细胞游离原卟啉（FEP）亦增高。骨髓中红系细胞可有轻度代偿性增生，铁染色示铁粒幼细胞减少，细胞外铁减少而巨噬细胞内的铁增多。幼红细胞上的转铁蛋白受体减少。
3 ACD的治疗
ACD的治疗主要是治疗基础疾病，基础疾病改善后，贫血症状也会减轻。患者如不同时伴有缺铁，铁剂治疗无效。适当补充EPO常可促进贫血症状的改善。临床上应将ACD与IDA及继发性贫血（慢性系统性）区别开。因为这3种贫血的治疗原则是不同的。
4 鉴别诊断
4.1 ACD与IDA的区别 ACD与IDA同为小细胞低色素性贫血，由于各自的发病机制不同，其铁代谢的表现是不难区别的，见表1。
表1 ACD与IDA的鉴别（略）
ACD患者可能同时伴有IDA，其铁指标的表现有两种情况:TS降低而SF增高;TS正常而SF低于正常。对前者应以治疗基础疾病为主加用EPO，对后者则应在治疗基础疾病的同时，适当补充铁剂 ［1，2］ 。
4.2 ACD与继发性贫血的鉴别 继发于慢性系统（肝、肾、胃肠及内分泌）疾病的贫血一般多是由于疾病本身的症状造成多因素的贫血，如饮食摄入不足导致的营养性贫血，失血引起的缺铁性贫血或肾病时EPO分泌减少及尿毒症时骨髓造血的抑制等，可以是多因素或单一因素所致。临床上常会找到造成贫血的原因。而这类患者不一定具备ACD伴随的细胞因子干扰引起的铁代谢障碍。继发性贫血治疗原则是针对不同病因的对症治疗。ACD虽然是常见病，但临床医师们常常只注意诊治基础疾病而忽视ACD存在。事实是贫血也会加重基础疾病及其表现。因此，在治疗基础疾病的同时，针对不同病因造成的贫血给予恰当的治疗，不但使患者的临床症状得到改善，而且可提高患者的生活质量。
参考文献
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10 高举.Hepcidin与慢性病贫血分子发病机制.实用儿科临床杂志，2004，19（5）:337-339.
（编辑骄 阳）
作者单位:834000新疆克拉玛依市中心医院血液肿瘤科