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【摘要】目的探讨不同糖代谢状态下发生非酒精性脂肪肝（ NAFLD）的疾病谱、两者之间的关系及其影响因素。方法对我院2002年4月～2004年8月门诊肥胖人群中NAFDL 108例及对照人群49例测量身高、体重、腰围、臀围、血压；进行过夜空腹75g OGTT测定，同步测定FINS、2hINS、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、ALT、AST、γ-GT。结果(1)两组间糖耐量状态构成比的χ2检验(χ2=54.99＞χ20.05(4)，P＜0.05)；且较对照组：①发生空腹血糖受损（IFG）及T2DM的相对危险度增高(RRIFG=2.09，RRT2DM=7.43)。②胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及胰岛素敏感指数（ISI）（P＜0.01）升高，FPG、2hPG、HbA1c、TC、TG、ALT、AST、γ-GT升高、HDL-C降低（均P＜0.05）均具有统计学意义。(2)血糖（FPG、2hPG）与肝血清酶谱(①ALT、②AST、③γ-GT)的Pearson分析成正相关(FPG:r1=0.583 r2=0.276 r3=0.454，2hPG:r1=0.547 r2=0.257 r3=0.454，均P＜0.01)。结论NAFLD可能与IFG同步发生或先于后者，随着病程延长可转变为糖尿病，建议NAFLD患者在糖耐量正常（NGT）阶段则可进行有关糖尿病教育，给予饮食、运动、药物干预治疗，定期随访血糖。
关键词:不同糖耐量状态;非酒精性脂肪肝;空腹血糖受损;2型糖尿病
Study on relationship between different glucose tolerance situations and nonalcoholic fatty liver disease
Chen Yang
Department of Endocrinology,The Central Hospital of Nanhui District,Shanghai 201300.
【Abstract】ObjectiveTo investigate the relationship between different glucose tolerance situations and nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）,the incidence profile of nonalcoholic fatty liver disease under different glucose tolerance situations and the related risk factors under nonalcoholic fatty liver disease formed.Methods108 cases with nonalcoholic fatty liver disease and 49 cases with the control population,which were outpatient with overweight and obesity in our hospital from Apr.2002 to Aug.2004,were examined in the height,weight,waist circumference,hip circumference,blood pressure.Then,they were tested in the oral 75g glucose tolerance test,meanwhile,were analyzed in the fasting plasma insulin(FINS),2 hours plasma insulin after glucose intake(2hINS),serum total cholesterol(TC),serum triglyceride(TG),high density lipoprotein-cholesterol(HDL-C),low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C),glycohemoglobinA1c (HbA1c),alanine aminotransferase (ALT),aspartate aminotransferase(AST),γ-glutamyl transpeptidase(γ-GT).Results(1)The constituent ratio for different glucose metabolic status between two groups were significantly different(χ2=54.99＞χ20.05(4)，P＜0.05 ).And compared with control group,the nonalcoholic fatty liver disease group:①The relative risk for occurrence of impaired fasting glycaemia（IFG）and type 2 diabetes mellitus ( T2DM) were increased (RRIFG=2.09,RRT2DM=7.43).②The insulin resistance index（HOMA-IR）and insulin action index（ISI） were significantly higher(P＜0.01)，and FPG，2hPG，HbAc1，TC，TG，ALT，AST，γ-GT were significantly higher,but HDL-C were significantly lower（all P＜0.05）.(2)The Pearson analysis for blood glucose（FPG，2hPG）with liver serum enzyme profile(①ALT，②AST，③γ-GT)were positively correlated(FPG:r1=0.583 r2=0.276 r3=0.454,2hPG:r1=0.547 r2=0.257 r3=0.454,all P＜0.01).ConclusionCompared with impaired fasting glycaemia,nonalcoholic fatty liver disease may synchronize or advance.The patient with nonalcoholic fatty liver disease may convert into type 2 diabetes mellitus,along with the duration extension.Thus,suggesting that they should be proceded education on type 2 diabetes mellitus,given food,sports,medicine to interfere treatment,and followed up by periodical observed blood glucose.
Key wordsdifferent glucose tolerance situationsnonalcoholic fatty liver diseaseimpaired fasting glycaemiatype 2 diabetes mellitus
非酒精性脂肪肝（NAFLD）是代谢综合征（MS）的临床特征之一，是一种无过量饮酒史的实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。疾病谱随病程的进展表现不一，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。近来研究发现，不同糖代谢状态人群存在胰岛素抵抗（IR），包括糖脂等多种代谢紊乱［1］。这些代谢紊乱之间关系密切而复杂。目前研究IR与NAFLD关系报道不多，且糖耐量与NAFLD关系的文献更少，为此，对我院门诊NAFLD病人的不同糖代谢状态相关性调查探讨。
1资料与方法
1.1一般资料本组病例来自2002年3月～2004年8月在我院门诊就诊的肥胖人群（超重、肥胖、向心性肥胖），NAFLD病人108例，男67例，女41例，年龄35～50岁；对照组49例，男34例，女15例，年龄35～50岁。
1.1.1入选条件(1)肥胖人群（NAFLD病人与对照组）：①超重：BMI 23～25kg/m2；②肥胖：BMI≥25kg/m2；③向心型肥胖：男性腰围≥90cm，女性腰围≥80cm。(2)脂肪肝B超标准：①肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，可见灶性高回声（单纯性脂肪肝）；可出现肝实质密度和信号改变，脾增厚或肿大（脂肪性肝炎）；②远场回声衰减，光点稀疏；③肝内管道结构显示不清；④肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝；⑤可有胆囊壁形状改变。
1.1.2排除病例(1)肝炎（病毒性、自免性）、各种肝硬化、胆管梗阻。(2)饮酒：每日摄入酒精量女性≥40g，男性≥80g，连续5年以上。(3)严重感染和糖尿病急性并发症。(4)遗传性疾病：包括肝豆状核变性、α-1抗胰蛋白酶缺乏、血色病。(5)药物：可导致脂肪肝形成者。病程：1～15年，其中超重33例；肥胖75例；向心性肥胖68例（男39例，女29例）。对照组中超重19例，肥胖30例，向心性肥胖25例（男14例，女11例），同时将病例组及对照组根据OGTT结果分成5组：①NGT组：FPG＜6.1mmol/L，2hPG＜7.8mmol/L。②IFG组：FPG＜7.0 mmol/L，2hPG＜7.8mmol/L。③IGT组：FPG＜7mmol/L，同时2hPG 7.8～11.1mmol/L。④IFG/IGT组：FPG 6.1～7.0mmol/L同时2hPG 7.8～11.1mmol/L。⑤T2DM组：FPG＞7.0mmol/L或2hPG＞11.1mmol/L。
1.2方法按照入选标准选择病例。询问饮酒史、测量身高、体重、腰围、臀围、血压（SBP/DBP）及肝脏超声。进行过夜75g OGTT ，FPG、2hPG、空腹胰岛素（FINS）、2h胰岛素（2hINS）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）﹑高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ谷氨酰转移酶（γ-GT）。具体操作：超声采用SONOACE 8000Live 3D功能Medison、血糖采用己糖激酶法（美国贝克曼公司）；胰岛素采用荧光法（美国贝克曼公司）；HbA1c采用层析法糖采用（DREW SCIENTIFIC）；TG采用INT比色法（美国贝克曼公司）；TC采用酶学测定法（美国贝克曼公司）；HDL-C采用抗体阻碍法（日本WAKU）；LDL-C采用遮蔽法（日本WAKU）；ALT、AST采用LDH-NAGH偶联测定法（美国贝克曼公司）；γ-GT采用动力测定GGT法（美国贝克曼公司）。胰岛素抵抗（IR）判定采用胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=（FINS×FPG）/22.5；胰岛素敏感指数（ISI）=1/（FBG×FINS）。
1.3统计学分析数据用均数±标准差（±s）表示，构成比采用χ2检验，计量资料采用t检验，非正态分布之变量取自然对数正态化进入分析，采用SPPSS 12.0 for Windows统计软件进行统计分析。
2结果
2.1两组一般资料情况比较NAFLD组与对照组比较性别、年龄、体重指数及饮酒情况均匹配（P＞0.05），而胆石症的发病率、WHR、SBP在NAFLD组明显增高（P＜0.01），DBP、HDL-C显著降低（P＜0.01），具有统计学意义。见表1。
2.2两组不同糖代谢状态构成比的比较NAFLD组与对照组不同糖代谢状态构成比χ2检验(χ2=54.99＞χ20.05(4)，P＜0.05），具有统计学意义。且发生IFG的RR=21.3%/10.2%=2.09；发生T2DM的RR=45.3%/6.1%=7.43。见表2。
2.3两组间胰岛素抵抗（IR）参数、糖脂代谢及血清酶指标比较NALFD组较对照组HOMA-IRS升高(2.8±1.7/1.1±0.7，P＜0.01 )；ISI降低(7.1±3.5/2.4±1.6，P＜001 )；FPG、2hPG、HbA1c升高(6.8±2.2/4.5±0.7；12.0±3.2/6.4±2.2；9.1±2.4/4.4±0.8，均P＜0.05 )；TG、TC升高（2.7±1.4/1.2±0.1；5.5±1.3/4.2±0.8，均P＜0.05）、HDL-C降低(1.08±0.30/1.35±0.32，P＜0.05)；ALT、γ-GT、AST升高（33±19/13±6；55±43/22±16，P＜0.01；22.1±12.5/15.2±3.2，P＜0.05)，差异具有统计学意义。见表3。
2.4血糖与血清酶Pearson相关分析NAFLD组FPG与ALT（r=0.583）、AST（r=0.276）、γ-GT（r=0.454），均P＜0.01呈正相关。2hPG与ALT（r=0.547）、AST（r=0.257）、γ-GT（r=0.489），均P＜0.01呈正相关。见表3。
表1两组间一般临床资料的比较（略）
注:与正常对照组比较，P＜0.05， P＜0.01
表2两组间不同糖代谢状态构成比的比较（略）
表3两组间生化指标的比较（略）
注：与正常对照组比较 ，P＜0.05，P＜0.001
注：与正常对照组比较，P＜0.05，P＜0.001
3讨论
糖耐量异常与NAFLD是紧密联系的疾病，通过高胰岛素正常葡萄糖钳夹实验等方法发现，NAFLD患者几乎都存在胰岛素抵抗(IR)，在评价糖耐量异常与NAFLD发病的风险关系以及孰前孰后，至今未完全明了Knobler H等［2］研究发现：NLFLD与胰岛素抵抗综合征(IRS)，在表现上重叠-糖耐量异常，高胰岛素血症，TG增高，HDL-C下降，高血压，肥胖。Lee JH等［3］发现NAFLD患者存在相对增高的内脏脂肪。Chitturis S［4］研究表明，IR对于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝组织学改变的发生，发展来说至关重要。Willner IR等［5］报道NASH与IRS有共同的遗传背景。另一项研究表明，NAFLD患者、2型糖尿病、肥胖者之间共同之处是肝胰岛素敏感性减低，伴随有胰岛素对糖脂代谢的调节效应减低，均提示NAFLD已存在特异性的肝IR为基础，而不是伴发于IRS［6］。
那么，NAFLD的发生与糖代谢调节受损的发生是否同步呢?(1)本研究显示: NAFLD组对于对照组，不同糖代谢状态构成比χ2检验具有统计学意义，且发生IFG及T2DM的相对危险度增高明显。部分NAFLD患者存在NGT状态，在IFG状态时，NAFLD构成比显著升高，在随后IGT，IFG/IGT的两种状态，NAFLD构成比有逐渐升高的趋势，DM状态与IFG/IGT状态比较，NAFLD构成比显著升高。(2)理论研究证明：从NAFLD形成的可能机制看，IR病人之代谢紊乱先于糖代谢。①脂肪分解，葡萄糖的处置，脂肪β氧化通路对IR的敏感性不同，常常是依次降低。即IR时首先是胰岛素的抑制脂肪效应受损，产生大量的脂肪酸(FFA)，并被肝脏摄取，同时存在从先利用糖氧化向先利用脂质氧化转变，由于脂质β氧化通路对胰岛素的敏感性最小，IR时肝细胞的FFA的β氧化相对正常或升高，从而产生大量的肝脂质过氧化物，并伴随有线粒体损伤［7］。②一项研究发现，NAFLD形成过程中有瘦素抵抗的参与。胰岛素受体底物-2基因(IRS-2)缺乏引起肝脏IR，导致高胰岛素形成，脂肪组织的糖和脂质摄取增高，脂肪细胞增生肥大，后者最终导致下丘脑的瘦素抵抗，可见，脂肪细胞改变先于瘦素抵抗。瘦素可增高外周组织的糖摄取及更新，从而降低流入肝脏的葡萄糖。瘦素抵抗时，上调SREBP-1c基因的表达，引起脂肪肝［8］。③近期研究表明：部分NAFLD患者血糖正常，2002年2月～2003年9月上海市对3175例成人调查结果表明:代谢综合征患者726例(22.86%)，NAFLD患者661例(20.82%)，空腹血糖升高261例(8.22%)，以此推理NAFLD发生先于糖代谢调节受损。也有学者认为，NAFLD可能是糖尿病前的一个阶段［9］。以上研究结果提示，随着糖耐量受损的加重，病程的延长，NAFLD患病增加，且在IFG、T2DM状态处存在高峰点。
本研究表明空腹血糖受损(IFG)、糖尿病(DM)状态时NAFLD发病人数增高，这可能是IFG、T2DM时胰岛素抵抗及B细胞功能受损程度有关。晚近研究表明IFG与NGT比较，其IR程度最大及B细胞功能最差［10］。另一项研究发现，IFG/IGT状态时的糖尿病年转变率为20.2%，较前几种状态显著增高［11］。Tripathy等［12］研究显示，IFG与NGT比较，年龄，WHR、BMI、TC、TG显著增高，HDL-C降低，HOMR-IR升高。因此，在不同糖耐量状态随着IR程度及B细胞功能受损，NAFLD始终与前者伴随并平行发展，最终导致糖尿病。
NAFLD是IR在肝脏上的一个表现［7］。本研究显示:NAFLD组与对照组相比较：(1)TC、TG、LDL-C、FPG、2hPG、HOMR-IR、ISI、ALT、AST、γ-GT增高。(2)血糖（FPG、2hPG）与肝血清酶谱(ALT、AST、γ-GT)的Pearson分析成正相关，均支持上述观点。
由于NAFLD患者存在肥胖、糖耐量受损、血脂紊乱等IR的危险因素，各IR相关因素与NAFLD之间任何明显关系均可能是混杂的结果，笔者应对研究结果谨慎分析。本研究为病例对照，有其自身的局限性，对结果的因果解释只是初步探讨。《美国胆固醇防治指南》中明确指出IFG是发生心血管疾病的危险因素。综上所述，是否可认为NAFLD是发生糖尿病、心血管疾病、代谢综合征的预警信号，作为代谢综合征的聚集判定指标，值得进一步研究及高度重视。
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(编辑 毅文)
作者单位： 201300 上海市南汇区中心医院