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冠心病（coronary heart disease，CHD）发病率的升高，严 重危害人类的健康，但其发病机制尚不完全清楚。近年来 认为炎症在CHD及其并发症的发病中起重要作用，同时也 发现作为炎症的一个重要启动因素的免疫反应与CHD的 发生发展有关 ［1］ 。补体作为机体免疫的重要组成部分在 CHD发病机制中的作用日益受到重视。
1 补体系统
补体是天然存在于人和脊椎动物体液中的一组具有酶 样活性的糖蛋白，可被抗原抗体复合物或其他因素激活，是 抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故被称为补体。补 体是天然免疫系统的重要组成部分，既参与机体防御、免疫 调控等正常免疫反应，也在某些疾病状态下参与对组织的 免疫病理损伤。
补体系统是由固有成分、补体调节蛋白及介导补体活 性片断或调节蛋白生物效应的各种受体等三类约30多种 血浆蛋白组成，有经典、替代和甘露聚糖结合凝集素 （MBL）三条活化途径。补体激活可以产生具有炎症介质 的活性片断，如产生多种促炎因子（如C3a、C4a和C5a），这 些过敏毒素可激发细胞脱颗粒，释放组胺之类的血管活性 物质，增强血管通透性，并刺激内脏平滑肌收缩;补体活化 的终末复合物C5b-9可导致跨膜穿孔和细胞溶解。此 外，C5b-9尚为一系列细胞事件的中介，引起细胞内容物 的释放。
2 补体在CHD患者中的变化
研究发现，CHD患者血清中补体及激活产物（如C3、 C4、sC5b-9）升高，在急性心肌梗死（AMI）患者中最为明 显。AMI患者补体系统被激活，直接的证据是梗死区心肌 中有补体激活产物（如C5b-9，C3a等）沉积。AMI患者血 浆中C4d、Bb和C5b-9浓度明显高于正常人，AMI患者补 体系统激活程度和心肌缺血损伤范围有关 ［2］ 。目前激活 CHD患者补体的具体成分还不是十分清楚，已知在CHD 患者C-反应蛋白（CRP）和循环免疫复合物（CIC）浓度升 高，可通过经典途径激活补体，释放炎症介质，促进黏附和 吞噬细胞反应，使细胞溶解导致血管内皮细胞的损伤及管 壁通透性的改变，加重了心肌缺血损伤。
3 补体激活对CHD过程的影响
3.1 补体系统与动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS） AS 是一种慢性炎性疾病，是CHD的病理基础，补体活化可能 为病变形成的启动因子。大量的研究证实AS病灶内存在 补体成分及补体调节蛋白:如C3、C4、C5b-9、CR1、CR2、S 蛋白和CD59或HRF20，DAF等，电镜证实MAC在增厚的 内膜和纤维斑块中浓度最高 ［9］ 。动脉壁中经典补体活化 途径的启动因素可能是内皮细胞（EC）或其他成分表面抗原与抗体的结合、免疫复合物的沉积或脂蛋白的自身免疫 抗体。Seifert等 ［3］ 在人AS病灶中分离出一种富含胆固醇 的脂质成分LCA （lesion complement activator），可激活补体 的替代活化途径。某些微生物如衣原体也可活化替代途 径。
补体激活后可以产生C3a和C5a等过敏毒素，有趋化 所有骨髓衍化细胞的功能，这对缺血心肌中多核细胞的募 集和激活起了决定性作用。补体还可激活多形核细胞 （PMN），引起毛细血管的堵塞，造成心肌微循环的血液流 变学改变，加剧缺血组织损伤，补体及其激活产物也能通过 非中性粒细胞依赖的机制加剧缺血组织的损伤，损害心肌 功能，增加血管通透性，诱发平滑肌收缩。
补体激活的最终可生成具有溶解细胞作用的C5b-9 即膜攻击复合物（MAC），MAC可诱导EC释放碱性成纤维 细胞生长因子（bFGF）和血小板源生长因子（PDGF）。 PDGF为平滑肌细胞（SMC）迁移/增殖的介质，bFGF亦参 与动脉损伤后SMC增殖的刺激。MAC还可诱导人脐静脉 内皮细胞（HUVEC）分泌IL-8和单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1），但该效应缓慢且需要基因表达;MAC可上调P -选择素的表达和von Willebrand因子（vWF）的分泌，以及 其他细胞黏附分子E-选择素和肿瘤坏死因子α（TNF- α）刺激的细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达，亦可引 起SMC释放MCP-1。动物实验表明，AS早期病变形成过 程中C5b-9沉积先于单核细胞浸润至动脉壁发生。可见 补体活化诱导的SMC分泌的MCP-1可能为AS的重要启 动事件。
3.2 补体系统与缺血再灌注损伤 Hill和Ward第一次在 鼠的心肌梗死区中发现C3，暗示补体系统激活参与了缺血 /再灌注损伤。在缺血/再灌注过程中，心肌组织中的C3、 C9的mRNA表达水平迅速明显上调 ［4］ ，在各种缺血/再灌 注损伤模型中，阻断补体激活有利于治疗。经研究发现，结 合在受损内皮细胞上连有补体的抗体的存在和特异阻断经 典途径可减轻组织损伤 ［5］ 是经典途径激活的证据，此外， 缺血心肌细胞线粒体本身可以释放一些特异性分子与C1q 结合经经典途径激活补体系统。替代途经可能直接或作为 经典途径或MBL途经放大而被激活。人内皮细胞的缺氧 和再充氧引起依赖MBL的补体激活 ［6］ ，抑制MBL途经能 明显减少大鼠心肌的缺血再灌注损伤。 越来越多的证据表明CHD心肌缺血的损伤与C5b-9 有关 ［7］ 。C5b-9可直接破坏心肌细胞，引起心肌细胞内 Ca 2+ 浓度增高和激活Ca 2+ 依赖性磷脂酶，增加ATP酶的敏 感性及线粒体氧化磷酸化的损伤;C5b-9可引起微血管收 缩，心肌组织微循环障碍，引起白细胞、血小板激活和白细 胞CD18表达，黏附分子浓度的增加，导致白细胞和血小板 黏附聚集，产生自由基和血管活性物质等，破坏心肌组织; C5b-9还可破坏淋巴细胞膜白介素-2受体（mIL-2R）表达，并与可溶性白介素-2受体（sIL-2R）共同抑制淋巴细 胞活性，致使AMI患者淋巴细胞免疫功能异常 ［8］ 。此外， 很少量的MAC就可通过调节前免疫介质转录基因的编码 影响细胞的功能。SC5b-9的升高与其抑制剂CD59的下 降有关 ［9］ 。研究表明在人急性心肌梗死（AMI）时补体调节 蛋白（如CD59）对补体介导的心肌缺血损伤有保护作用。
补体激活生成的过敏毒素和趋化物质，如C3a、C5a和 C567复合物等，可使血管通透性增高，造成局部组织水肿， 还可使大量中性粒细胞聚集到缺血区，加重缺血区在再灌 注时的无复流现象，聚集的中性粒细胞又可释放多种活性 因子（IL-1、IFN、TNF-α）和大量自由基，通过脂质过氧化 导致细胞损伤，而使用C3和C5a抗体可明显减少中性粒 细胞在缺血区的聚集，减轻再灌注损伤 ［10，11］ 。
3.3 补体与红细胞变形能力（ED） ED是影响血液流动 性和黏滞性的重要因素，也是保证微循环有效灌注的必要 条件。ED参与了冠心病的发生、发展，ED的下降和血浆补 体激活有密切关系。刘成玉等研究发现CHD患者的红细 胞滤过指数（EFI）、sC5b-9明显升高，且不同类型CHD之 间亦有差别 ［12］ ，以AMI患者各指标升高最明显，有并发症 者和合并其他疾病患者各指标增高较无并发症和单纯 CHD者更明显。王丽君等 ［13］ 亦发现CHD患者的ED下降 与血浆sC5b-9的升高有密切关系。sC5b-9的升高导致 ED降低的机制尚不清楚，可能与sC5b-9升高直接作用与 红细胞产生攻膜作用，以及红细胞内钙离子浓度升高有 关 ［14］ ，使红细胞膜结构和功能破坏，引起ED下降，进而参 与CHD的发病。
3.4 补体受体在CHD中的表达 冠心病患者外周血淋巴 细胞和红细胞上的补体受体1（CR1）明显下降，且与冠心病 病情变化有关 ［15］ 。CR1的降低可导致:CIC清除障碍，沉积 在心肌组织，引起心肌损伤破坏;激活白细胞，释放氧自由基 和血管活性物质，破坏心肌细胞和加重心肌缺血缺氧;对补 体系统活化后生成的MAC抑制作用减弱，使MAC沉积在心 肌组织直接破坏心肌细胞。CHD患者CR1表达下降可能与 下列因素有关:由于CHD患者血液循环中CIC增多，占据了 CR1位点，细胞膜上CR1空位减少，同时CR1在转运CIC的 过程中可被吞噬细胞释放的蛋白溶解酶破坏，导致CR1数 量的减少;也可能由于 CR1免疫调节功能紊乱，CR1免疫黏 附促进因子活性降低和免疫抑制因子活性升高，导致了 CHD患者淋巴细胞和红细胞CR1表达降低。
4 补体成分检测在CHD中的应用
补体终末复合物C5b-9是补体激活的最重要的标志 物，是反应心肌细胞坏死的极早期的可靠指标之一 ［16］ 。血 浆中sC5b-9浓度越高，补体激活越充分，心肌缺血损伤范 围越大，心脏功能就越差。所以激活的补体系统特别是终 末共同途径直接与心肌梗死的范围大小和心脏功能紊乱有 关。sC5b-9的动态变化参与了AMI的发生和发展，与病 情的严重程度和预后有关，可作为判断AMI患者病情严重 程度与预后及随访病情变化的重要指标。 C1抑制剂（C1INH）是血浆中的重要调节蛋白，AMI 患 者中C1INH明显升高，与血浆D-二聚体两项指标阳性率 达100%，可作为AMI早期的诊断指标之一。
C3与冠心病的发生发展密切相关，研究表明血清中 C3是预测心肌梗死的独立危险因子 ［17］ 。在从SAP到 UAP，最后发展到AMI的过程中，血清中C3水平呈逐渐增 高的趋势，并与冠状动脉狭窄的程度及心肌损伤的程度有 关，对判断病情及预后有指导意义。
5 补体与CHD的治疗
鉴于补体在CHD的发生发展中起重要作用，目前研究 主要集中在使用药物来抑制补体激活或反应链，达到减轻心 肌损伤的目的，研究较多的药物有肝素及相关的氨基葡聚糖 类（AGA，如PPS与N-乙酰肝素）、C1酯酶抑制剂、可溶性 人型补体Ⅰ型受体（sCR1）和补体激活抑制剂-2（CAB-2）， C5a单克隆抗体等。在试验性的心肌梗死中已经表明特异 的补体抑制剂和可溶性补体受体Ⅰ（sCR1）非常显著的减轻 组织损伤 ［18］ 。补体活化片断的单克隆抗体、部分纯化和基 因合成C1INH也为CHD防治提供了新手段。 综上所述，补体系统的激活参与了CHD的发生、发展。
补体激活成分的检测对CHD患者的病情评估，预后判断有 重要的意义。以补体活化机制为靶点的研究为CHD的防 治提供了新的策略。然而补体激活在CHD中的具体机制 的研究仍存在许多问题，需进一步阐明，这对于CHD发病 机制的更深入了解与进行有效的预防和治疗具有重要的理 论和实践意义。
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作者单位: 266021 山东青岛，青岛大学医学院血液学教研室
（编辑:云 兆）