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脑利尿钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)，又称B型利钠肽，是利尿钠肽家族中的一员。这个家族还包括心房利尿钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、C型利钠肽（C-type natriuretic peptide,CNP）及树眼镜蛇利尿钠肽(dendroaspis natriuretic peptide,DNP)。BNP是1988年由日本学者Sodoh 等首先从猪脑中分离纯化，主要由心室合成和分泌。心室负荷和室壁张力的改变是刺激BNP分泌的主要条件。BNP对于调控心血管的血流动力学、心室重构、水钠平衡具有重要作用，也是机体抵御血容量超负荷的重要因素及心肌源性的抗纤维化因子。本文就目前关于BNP在心血管疾病诊断与治疗方面的研究进展综述如下。
1 BNP的生化特征
人BNP在循环系统中的生物活性形式，是由一个32个氨基酸组成的多肽片段和一个17个氨基酸组成的多肽环通过2个半胱氨酸之间的二硫键结合形成［1］。其氨基酸序列在不同物种间高度保守。BNP的基因位于1号染色体上，BNP mRNA直接介导BNP前体〖(1-108)(proBNP)〗的形成［2］。proBNP含有108个氨基酸，不具有生物活性，其C末端为BNP(77-108)，具有生物活性。血浆中也含有proBNP的氨基末端(1-76) (NT-pro-BNP) ,有学者认为NT-pro-BNP部分来自proBNP，也可由心脏直接合成和分泌。正常人NT-pro-BNP/BNP的比值为1，在心脏功能受损时，NT-pro-BNP比BNP升高更明显，两者的比值增大，但两者的浓度高度相关。NT-pro-BNP 分子量明显较BNP大，在定量分析时，测定值比BNP高10倍以上,因而测定方法简便。基于以上两个原因, 有学者认为NT-pro-BNP比BNP更能反映心脏功能受损的情况。
利尿钠肽家族的作用通过其同族受体进行调节［3］。已发现3种受体(NPR)，NPR-A，NPR-B，NPR-C。BNP与NPR-A、NPR-B均可结合，通过激活与受体相连的鸟苷酸环化酶,产生第二信使一磷酸鸟苷(cGMP)而发挥作用。NPR-C被认为与利尿钠肽清除有关。而晚近的研究显示NPR-C与G蛋白和cAMP系统一起调控细胞功能。BNP除被NPR-C清除外，也被中性内肽酶清除。
2 BNP的合成分泌与生理作用
BNP的合成和分泌主要在心室。研究显示，刺激BNP分泌的条件主要是心室负荷及室壁张力的改变。Yoshimura等［4］报道20例心房负荷增加的二尖瓣狭窄病人和30例心房心室负荷均增加的扩张性心肌病病人的肺动脉楔压（PCWP）差异无显著性,但扩张性心肌病病人的左室舒张末期压（LVEDP）和血浆BNP浓度明显高于二尖瓣狭窄的病人〖(330 ±405)对比(147 ±54) pg/ml，P<0.01 〗。扩张性心肌病病人的血浆BNP浓度与PCWP呈显著正相关，而二尖瓣狭窄病人的血浆BNP水平与PCWP则无相关性,说明血浆BNP在心室负荷增加时分泌增加。Matsumoto［5］发现扩张性心肌病病人运动后BNP升高的程度比二尖瓣狭窄的病人明显，BNP升高的程度较ANP明显，而且BNP与LVEDP及左室的舒张末期容量明显相关。肥厚性心肌病及左室肥厚的病人血浆BNP浓度均升高，表明室壁张力的改变可以引起BNP的分泌。Ikeda［6］发现主动脉瓣狭窄病人的血浆BNP水平与左室收缩末期的室壁应力高度相关，手术治疗后BNP的水平随着室壁应力的下降而下降。Nagaya［7］研究发现，在房间隔缺损病人中，仅合并肺动脉高压者的BNP浓度升高，且与肺动脉压力呈正相关，认为右室收缩期负荷过重引起的室壁应力增高导致了BNP的分泌增加。Hitoshi发现急性心肌梗死病人梗死区的BNP浓度明显高于非梗死区，认为局部室壁张力的改变是导致BNP分泌增加的原因。
BNP的作用主要表现为外周以及中枢效应［8］。外周效应包括：（1）促尿钠排泄；（2）血管扩张；（3）抑制肾素血管紧张素系统；（4）抗内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞的有丝分裂从而抑制其增殖。中枢作用包括：（1）抑制摄水；（2）抑制摄盐；（3）降压效应；（4）抑制抗利尿激素和促肾上腺皮质激素。
3 BNP测定在心血管疾病诊治中的应用
近年研究［9～11］证明BNP的浓度是反映左室舒张末期压(LVEDP)的生化指标，与慢性充血性心力衰竭(CHF)的严重程度相关，随CHF的加重而升高，重度CHF时血浆BNP浓度可较正常升高200～300倍。血浆BNP浓度与心功能NYHA分级呈正相关，与心输出量(CO)、射血分数(EF)呈负相关。有学者发现右室慢性压力负荷过重性先天性心脏病血浆BNP浓度与右室的EF呈负相关；原发性肺动脉高压病人的血浆BNP浓度与平均肺动脉压、右室舒张末期压呈正相关，与右心功能不全的程度呈正相关。BNP是目前评价心功能不全最为可靠、实用、非侵入性的有前途的实验室生化检查方法。
Cowie等［12］对122例临床疑诊CHF的病人测定血浆BNP浓度并应用ROC 曲线分析，结果显示BNP曲线下面积为0.98,提示BNP诊断CHF的准确率非常高，而临床诊断CHF的准确率只有29%，因此建议BNP检查可以作为门诊CHF病人的筛查。Yamamoto［13］发现BNP诊断LVEF<45%的敏感度和特异度分别为0.83和0.77，ROC曲线下面积为0.908，优于ANP。Maisel［14］对加州健康中心262例病人的超声心动图与BNP进行比较，发现在诊断CHF和左室功能不全时，BNP与超声诊断相比较特异度为98%，认为BNP可以用作在左室功能不全诊断的一个极好的筛选手段而排除许多患者进行超声心动图检查的需求。
BNP浓度升高与心力衰竭的严重程度相关。因此，BNP水平有非常高的阴性预测价值(>90%)。正常范围的BNP可除外CHF。有些情况如肾功能衰竭、肺栓塞等BNP的浓度也会升高，所以阳性预测价值为30%～40%。
Morrison等［15］对321例因急性呼吸困难送入急诊科的病人的BNP进行测定，发现CHF病人的BNP浓度〖(758.5±798.0)pg/ml〗显著高于肺部疾病的病人〖(61±10) pg/ ml〗。BNP鉴别CHF和肺部疾病的ROC曲线下面积是0.99，BNP浓度为94pg/ml，敏感性、特异性、准确性分别为86%、98%、91%。提示在急诊科快速测定BNP水平有助于心肺疾病的鉴别诊断。
Morita等［16］对50例急性心肌梗死(AMI)患者入院24h、1周、4周内的BNP浓度进行测定，显示BNP水平有两个高峰：第1峰，AMI后第(16.4±0.7)h，BNP(319±58）pg/ml;第2峰，AMI后第5天，BNP(277±66）pg/ml。第1峰被认为与心功能不全有关，第2峰则与AMI后新出现的心肌坏死或心室重构有关。BNP可以作为诊断因子与其他方法一起综合提高AMI诊断水平。Gaudron的研究亦证明BNP是定量、准确预测心室重构程度较好的标记物。
数个研究报道BNP是很好的心力衰竭存活预后因子。Omland［17］对131例AMI病人进行研究，比较ANP、N-ANP、BNP作为AMI后左室功能不全评价指标的价值。三者均被证实为有效的评判预后的指标，在进一步的多元回归分析中证实BNP不受EF的影响。Richard［18］对121例AMI后病人的研究发现，在AMI 后2～4天和3～5个月分别测定的血浆NT-pro-BNP浓度与核素心血管造影测定的LVEF呈负相关，相关程度明显高于血浆肾上腺髓质素(AM)、N-ANP、ANP、cGMP、儿茶酚胺与LVEF 的相关程度。血浆N-BNP浓度≥160 pmol/L对于AMI后2年内死亡的预测敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为91%、72%、39%、97%，明显优于LVEF及其他神经内分泌激素。而且N-BNP对于死亡及心力衰竭的预测不受年龄、性别、LVEF、其他激素水平和既往心力衰竭史、心肌梗死史以及伴发高血压、糖尿病的影响，因而可用于区分高危和低危AMI患者。Tsutamoto等在［9］对85例CHF病人随访2年的研究中发现，在血浆BNP浓度>73 pg/mL组，生存率明显降低。死亡组较存活组BNP浓度升高3～5倍。生存危险度分析显示仅BNP和PCWP是死亡的独立预测因素。
观察CHF的治疗效果是测定BNP浓度的另一原因。CHF是各种心脏疾患的严重阶段，客观判断治疗效果，及时更改治疗措施，有助于提高疗效。Richards等［19］将69例LVEF<40%的CHF病人分为BNP监测组和临床判断监测组，分别根据血浆BNP浓度及临床判断调整ACEI剂量，发现BNP监测组中死亡、再住院、CHF恶化等心血管事件的发生例数明显少于临床判断监测组(19/54,P=0.02)。在6个月内,BNP监测组和临床判断监测组分别有27%和53%的病人发生了上述心血管事件，因此认为BNP指导治疗以降低心血管事件发生率、延迟治疗后再次心血管事件的发生。Kawai［8］在对30例服用卡维地洛的扩张性心肌病病人的研究中发现，在治疗中BNP浓度与左室舒张末期内径、LVEF及左室的质量指数高度相关，认为BNP可准确反映左室功能和结构的改变，可作为β受体阻滞剂治疗扩张性心肌病的监测指标。
4 BNP用于心血管疾病的治疗
人工合成的BNP可能是一类有前途的新药。2001年8月，FDA(美国食品和药品管理局)批准结构功能与人类BNP相似的重组人脑BNP投放市场，商品名为Neseritide (Natrecor)，治疗急性失代偿性充血性心力衰竭。已有超过1000例病人在多中心的研究中应用过此药物。在NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级的心力衰竭病人静注BNP具有扩张动脉、静脉和冠状动脉，降低心脏前后负荷，增加心输出量，而不影响心肌收缩力。对慢性心力衰竭病人具有良好的血流动力学效益［20］。改善病人症状且不激活交感神经系统，不增加心率、不引起心律失常［21］。可增加肾小球滤过率和滤过分数，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，并引起失代偿性充血性心力衰竭病人的利尿利钠效应［22］。
2002年VMAC研究组［20］对489例静息时就有呼吸困难的失代偿性心衰病人进行静注BNP或硝酸甘油或安慰剂的随机双盲试验。试验证实静注BNP 3h时较静注硝酸甘油更显著的降低肺毛细血管楔压(BNP组较基线降低5.8mmHg，硝酸甘油组降低3.8mmHg,P=0.03)，且此作用至少维持24h；且副作用上，头痛和腹痛更多见于硝酸甘油组。但两组的7天或6个月的病死率、再住院率差异无显著性，对临床预后没有改善。
Silver等［23］进行261例急性失代偿性充血性心力衰竭病人的多中心随机双盲试验，比较BNP与多巴酚丁胺的短期疗效。结果表明BNP组的治疗时间明显比多巴酚丁胺组短，再住院率低，6个月时的病死率亦低。提示BNP较多巴酚丁胺更有效，此种短期疗效可能带来长期益处。
BNP是心血管疾病临床诊断的新突破，有良好的应用前景。而重组人脑BNP作为一类有前途的新药，其安全性、有效性尚待循证医学进一步证实。
【参考文献】
1 Sudoh T,Kangawa K,Minamino N,et al.A new natriuretic peptide in porcine rain.Nature,1988,332:78-81.
2 Hunt PJ , Richard AM, Nicholls MG, et al.Immunoreactive amino-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-PRO-BNP): a new marker of cardiac impairment. Al1 Clin-Endocrinol ,1997,47(3): 287-296.
3 Kone BC. Molecular biology of natriuretic peptides and nitricoxide synthases.Cardiovascular Research,2001,51:429-441.
4 Yoshimura M,Yasue H,Okumura K,et al.Different secretion patterns of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure.Circulation，1993，87:464-469.
5 Matsumoto A, Hirata,Y, Momomura S,et al.Effects of exercise on plasma level of brain natriuretic peptide in congestive heart failure with and without left ventricular dysfunction.Am Heart J,1995,129(1): 139-145.
6 Ikeda T, Matsuda K ,Itoh H, et al. Plasma levels of brain and atrial natriuretic peptides elevate in proportion to left ventricular end-systolic wall stress in patients with aortic stenosis.Am Heart J,1997, 133(3): 307-314.
7 Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, et al. Secretion patterns of brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide in patients with or without pulmonary hypertension complicating atrial septal defect.Am Heart J, 1998,136(2): 297-301.
8 Suzuki T,Yamazaki T, Yazaki Y. The role of the natriuretic peptides in the cardiovascular system. Cardiovascular Research,2001,51:489-494.
9 Kawai K, Hata K, Takaoka H, et al. Plasma brain natriuretic peptide as a novel therapeutic indicator in idiopathic dilated cardiomyopathy during beta-blocker therapy: a potential of hormone-guided treatment.Am Heart J,2001,141(6): 925-932.
10 Tsutamoto T ,Wada A. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure: prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction.Circulation , 1997,96 :509-516.
11 Tulevski II, Groenink M, Van Der Wall EE, et al. Increased brain and atrial natriuretic peptides in patients with chronic right ventricular pressure overload: correlation between plasma neurohormones and right ventricular dysfunction. Heart,2001,86(1): 27-30.
12 Cowie MR,Stuthers AD,Wood DA,et al.Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care. Lancet,1997,350:1347-1351.
13 Yamamoto K,Burnett JC,Jougasaki M,et al.Superriority of brain natriuretic peptide as a hormonal marker of ventricular systolic and diastolic dysfunction and ventricular hypertrophy.Hypertension,1996,28:988-994.
14 Maisel AS,Koon J,Krishnaswamy P,et al. Utility of B-natriuretic peptide as a rapid, point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. Am Heart J,2001,141:367-374.
15 Morrison K, Harrison A. Utility a rapid BNP assay in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting with dspnea. J AM Coll Cardiol,2002,39:202-209.
16 Morita E,Yasue H. Increased plarsma levels of BNP in patients with acute myocardial infarction. Circulation,1993,88:82-91.
17 Omland T, Aakvaag A, Bonarjee VV,et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic function and long-term survival after acute myocardial infarction:comparison with plasma atrial natriuretic peptide and N-terminal proatrial natriuretic peptide.Circulation,1996,93:1963-1969.
18 Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG,et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin:new neurohormonal predictors of left ventricular function and prognosis after myocaedial infarction.Circulation,1998,97:1921-1929.
19 Richards AM. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin:Prognostic utility and perdiction of benefit from carvedilol in chronic ischemic left ventricular dysfunction.J Am Coll Cardiol,2001,37:1781-1787.
20 VMAC Investigators.Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure:a randomized controlled trial.JAMA, 2002,287:1531-1540.
21 Burger A,Deaconess B. Nesiritide is not associated with the proarrhythmic effects of dobutamine in treatment of decompensated CHF:the Precedent Study. Circulation,1999,100:647.
22 Marcus L, Hart D. Hemodynamic and renal excretory effects of human BNP infusion in patients with congestive heart failure. Circulation,1996,94:3184-3189.
23 Silver M, Horton D. Effect of Nesiritide versus dobutamine on short-term outcomes in the treatment of patients with acutely decompensated heart failure. J AM Coll Cardiol,2002,39:798-803.
(编辑：夏 琳)
作者单位： 100083 北京，北京大学第三医院急诊科