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对于动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS)的研究已有百余年的历史，先后曾提出过不少发病假说，但其确切病因和发病机制迄今尚未完全阐明。1856年德国病理学家Virchow首先提出了动脉粥样硬化是动脉内膜炎症的观点，可是一直未被人们接受。近年来随着研究的深入，人们发现AS的病理过程：变性、渗出、增生等都是炎症的基本特征，而且AS从粥样硬化斑块形成到斑块破裂，以致血栓形成的各个阶段，都有不少炎症细胞和炎症介质参与。晚、近期对AS炎症机制的深入研究，又取得了长足的进展。这不仅对阐明AS的机制大有裨益，对于本病的临床实践也具有指导意义。
1 炎症与冠心病（CHD)
1.1 CHD时炎症标志物的变化
很多证据表明，炎症在AS的各个时期都是突出的变化，若受累的动脉数量足够多，可导致全身炎症活性增强，致使血浆中的炎症标志物升高。高敏感C反应蛋白（hsCRP）是反映机体炎症状态的一个敏感而可靠的指标，其在冠状动脉疾病危险分层及指导临床中的应用，正越来越受到重视。
一组不稳定型心绞痛患者，根据入院24h内测得的hsCRP，以3.5mg/L为界，≥3.5mg/L组2周及6个月内心绞痛次数，心肌梗死、猝死的发生率，均明显高于＜3.5mg/L组，且具有统计学意义。这提示hsCRP水平对不稳定型心绞痛的近、远期心血管事件的发生，有很高的预测价值。
其他受到关注与CHD有关的炎症标志物还有白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、CD40配体等。
1.2 CHD时白细胞的变化
体内各种组织、器官的病变，都可直接或间接地引起血液发生变化。Samani研究结果显示AS患者体内的确存在白细胞更新的增加，这符合慢性炎症的改变。AS是血管壁的慢性炎症，也是对血管壁损伤的反应和修复过程。现在研究证明在AS斑块的形成过程中，白细胞起着重要作用。在黏附分子的作用下，首先是单核细胞，T淋巴细胞黏附于受损血管内皮区的表面，又在趋化因子的作用下迁移入血管内皮下，转变为巨噬细胞及T淋巴细胞系统，并分泌多种炎症因子影响内皮功能，以致AS斑块形成。病理学检查证实在斑块的帽部和肩部的确可见到大量的白细胞及炎性细胞分布［1］。
心肌梗死起病后24~48h，白细胞可增加至10×109~20×109/L，且有中性粒细胞增多，嗜酸粒细胞减少或消失。Julia对自然人群中720名对象，定期测定白细胞计数，随访平均6年，发现白细胞计数≥9×109/L的人群比≤6×109/L的人群，CHD发病率高3倍［2］。Margolis通过对潜在的混杂因素进行校正后，白细胞计数处于最高4分值（6.7~15.0×109/L)的女性，发生CHD，死亡的危险，比处于最低4分值（2.5~4.7×109/L）的女性，增加了2.4倍，发生非致死性心肌梗死的危险增加了40%，因此认为：白细胞计数＞6.7×109/L的个体是发生心血管病的危险人群。再通过多变量模型的分析表明，白细胞计数仍然是一种独立的CHD危险预测因子，其强度与CRP相当。
1.3 微生物感染与CHD
很多研究都提示CHD的发生与一些微生物感染有关。Thom等对经冠状动脉造影（冠造）确诊的461例CHD（CHD）患者和95例非CHD患者的血清中，肺炎衣原体抗体进行检测，发现CHD患者血清中肺炎衣原体抗体的阳性率显著高于非CHD患者。Campbell等在冠脉手术中，采集了原始病患处（尚未造成管腔狭窄）和已发生血管管腔狭窄处的组织标本，经用PCR法（多聚酶链式反应）和ICC法（细胞免疫组化）进行肺炎衣原体抗体检测分析，对其中PCR、ICC均为阳性的组织，进行电镜检查，结果在狭窄处，更容易发现肺炎衣原体［3］。目前，至少已有20多项流行病学研究证实与肺炎衣原体感染有关，许多研究者通过组织活检或尸检发现人的动脉粥样硬化斑块里的确有肺炎衣原体存在。Wong等发现在非ST段抬高的急性冠脉综合征（ACS）的病人中，血清肺炎衣原体IgA抗体滴度与心肌梗死标志物肌钙蛋白I与肌钙蛋白T有显著相关性［4］。
体外及动物试验都表明，感染可以导致血管壁炎症、高凝等促AS的环境，推测感染可能通过炎症反应或自身免疫反应促发AS［5］。现已发现能引起血管炎症的微生物不只有肺炎衣原体，Mendalld最早报道了幽门螺杆菌（Hp）感染与CHD的潜在关系。他在111例经冠造证实的CHD患者和74例健康者中进行了血清Hp特异性IgG抗体检测，CHD组阳性率占59%，而健康者组仅占39%，校正年龄及心血管病危险因素后，血清Hp抗体仍然与CHD有关，提示长期Hp感染可能与CHD发病有关。因为Hp可能影响机体的营养状况，如：它能引起叶酸、维生素B6和维生素B12的吸收不良而导致高同型半胱氨酸血症，后者对血管内皮细胞有毒性作用。所以，Hp感染可能通过触发血管内皮功能障碍、结构改变和炎症反应而导致AS。
目前已知能够引起血管壁炎症的除了肺炎衣原体、幽门螺杆菌外还有其他的微生物。Klein等对炎症与AS的程度及预后的关系进行了研究。他对572例ACS患者的检测，发现除肺炎衣原体和幽门螺杆菌外，还有流感嗜血杆菌、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒等也都与AS有关。还有调查显示，ACS的发生与病前感染可能有关。其证据是：（1）ACS组的发病前感染发生率显著高于稳定型心绞痛组；（2）ACS组感染发生时间集中在发病前15天内（占78.9%），稳定型心绞痛组感染发生时间分散，无特殊时间段分布。这些流行学特点提示，某些微生物感染可导致部分ACS的发生。还有研究发现，高龄（≥70岁）CHD组发病前感染发生率增高更明显。因此，CHD患者尤其老年患者加强急性感染后的抗生素治疗有可能减少ACS的发生［6］。
也有认为，AS的发生过程可能是多种因素共同作用的结果，因为至今还没有证据可确切证明，任何一个单一感染原可导致AS。近年来Epstein提出了感染负荷的概念，认为个体曾经感染的感染原的个数是AS更重要的危险因素。不少研究的结论都是随着感染了感染原的个数的增加，AS的发生率逐渐增加，CHD患者未来的心源性死亡率明显上升，其与ACS的危险性呈正相关，提示既往感染达到一定水平，可影响斑块的稳定性，超过感染负荷可促使斑块向易损斑块的方向发展。当血清抗体阳性的感染源大于6种时，不稳定性斑块呈上升趋势。
2 CHD的抗炎治疗
因为在AS斑块的形成、发展、破坏、血栓形成过程中，炎症反应都起着重要的作用。所以，抑制炎症反应。消除炎症因子诱导的免疫应答，可能成为治疗CHD的新方法。但当前尚无专门的抗炎症因子的药物用于CHD的治疗，可是目前治疗CHD的药物中不少有抑制炎症的作用。
2.1 非甾体抗炎药物
在CHD的治疗中，阿司匹林以往主要用其抗血小板的作用，现在研究发现它还有改善内皮功能，抑制IL-1、IL-1ra的作用。与其相类似的药物环氧酶2抑制剂美洛昔康，也有抑制炎症的作用。NUT-2试验评价了美洛昔康和阿司匹林对ACS预后的影响，结果表明美洛昔康也能明显降低病人在监护期及治疗后30天、90天，心血管事件的发生率。Ko等发现单用美洛昔康可降低心肌梗死病人出院后1年的死亡率，其效果与阿司匹林相似［7］。
2.2 调脂药物
他汀类药物用于预防和治疗AS，除了降低血脂以外，也有改善内皮功能，抑制炎症，稳定AS斑块的作用［8］。现在的研究认为，他汀类药物可直接与白细胞上的细胞间黏附分子受体（β2整合素）结合，阻止细胞黏附分子的细胞聚集作用，抑制单核细胞趋化蛋白1表达等［9］，他汀类药物还能减少P选择素的表达和白细胞的黏附作用［10］。Ansellt等研究显示，阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀都有抗感染作用。在应用他汀药物1周后CRP开始下降，4~12周后，可进一步降低。但不同的他汀类药物抗感染作用不同，抗感染作用最强的是阿托伐他汀，依次是辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀［11］。
过氧化物酶体增殖活化受体s（PPARs)激活剂，包括贝特类及噻唑烷二酮类药物。也有抑制炎症及AS作用。它可降低白细胞的黏附作用及趋化性。亦可用于AS的患者。但目前尚缺乏临床试验的验证。
2.3 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
采用免疫组织化学的方法可见到AS斑块内的血管紧张素转换酶（ACE）表达亢进，ACE可促使血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的生成。AngⅡ不仅具有收缩血管、刺激醛固酮分泌的作用，还可增加氧化应激、刺激炎症因子的表达，损伤血管内皮功能，诱导血管平滑肌细胞增生和迁移，有致AS的作用。因此，ACEI的应用将阻止上述过程，有助于AS的改善。HOPE试验结果，雷米普利（ramipril）显著减少高危CHD患者的心血管不良事件的发生率。这种有益的作用，除其具有降压作用外，还得益于其抗感染和稳定动脉硬化斑块的作用。ramipril作为ACEI，同时作用于RAS和KKS系统，既抑制了AngⅡ生成,又激活了缓激肽β2受体，从而拮抗了AngⅡ的不良作用和抗氧化应激，进而激活磷脂酶C和一氧化氮合酶，使三磷酸肌醇（IP3）释放细胞内钙离子和NO生成增加而发挥抗炎作用［12］。
2.4 抗生素
目前，对于AS是一种慢性炎症性疾病，医学界几乎已达共识，很多证据表明，AS的发生、发展与体内微生物反复感染有关。所以不少临床试验，采用了抗生素干预的方法治疗CHD。但其结果不尽相同。Gurfinkel对不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死患者采用罗红霉素治疗1个月，收到良好的效果，这种有益的作用在治疗后的3~5个月可消退。Anderson等报道，应用阿奇霉素治疗6个月后，肺炎衣原体抗体阳性的CHD患者，4项炎症指标CRP、IL-1、IL-6、TNF-α显著降低［13］。因此提出，采用及时、足量的阿奇霉素对肺炎衣原体感染的CHD，早期干预治疗可能提高患者的DNA转阴率，对CHD的治疗有较好的临床效果［14］。也有针对幽门螺杆菌的抗生素治疗的临床试验。Stone等对325例ACS患者，随机分为阿莫西林+灭滴灵+奥美拉唑组，阿奇霉素+灭滴灵+奥美拉唑组和安慰剂组。同时配合其他相同的治疗措施，治疗7天，随访1年，结果与安慰剂组相比，抗生素治疗组不良事件的发生率明显减少。
近年来用于临床的涂有雷帕霉素的洗脱支架可有效地预防CHD支架内再狭窄［15］。由于介入治疗的操作，可使血管内皮损伤，术后炎症反应等可致PTCA及支架置入术后发生再狭窄。雷帕霉素洗脱支架可使局部炎症反应明显减轻。动物试验观察，雷帕霉素洗脱支架置入术后，血管中膜局部坏死和内膜出血明显减少［16］。Gupta等报道，应用罗红霉素治疗202例不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死患者，首次经罗红霉素治疗后，防止死亡及再梗死的临床益处可延续长达6个月，推测罗红霉素是通过其抗感染作用，降低了AS斑块内的慢性炎症反应，使斑块趋于更加稳定的状态［17］。
然而，另有报道，美国国立卫生研究院发起的阿奇霉素二级预防CHD事件试验，共收入4012例稳定型CHD患者，阿奇霉素600mg每周1次，服用1年，随访3.9年。与安慰剂组对照，主要终点的发生率相似，也未见有早期获益的趋势。还有采用阿奇霉素或加替沙星清除肺炎衣原体的长期治疗试验，结果抗生素组也不优于安慰剂。
目前，感染是AS、血栓形成的刺激因素的证据还在不断地增加。但抗生素治疗的效果，众说纷纭，尚无统一的认识。产生这种结果的原因可能是：（1）微生物感染是早期AS的一种原因，而一旦这个过程发生，出现充满胆固醇的斑块和炎症反应以后，抗生素治疗可能无效。（2）也可能受到了多种因素的影响，或是疾病已进入晚期，或是采用的药物剂量不足，时间不够，致使抗生素不能有效地发挥抗微生物作用。因此，抗生素用于治疗CHD还有待于进一步研究。尚需更多的进一步的临床试验来验证。
2.5 中药制剂
在CHD治疗中，中成药受到越来越多的重视。已有多种药物用于临床，有报道通心络有抗动脉硬化作用，动物试验观察通心络可降低家兔血胆固醇和血管细胞黏附分子-1 mRNA表达，还能减少血管内皮生长因子的表达，降低血清氧化型低密度脂蛋白及乳酸脱氢酶的浓度。从而可增加动脉粥样硬化斑块的稳定性，延缓AS的进程［18］，但目前尚无大规模的临床试验证实。
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作者单位： 017000 内蒙古呼和浩特，内蒙古自治区医院心内科
（编辑：李建伟）